1-甲基-3-(吡啶-3-基)-1H-吲哚衍生物作为ROR1抑制剂的优化研究：提升抗肿瘤活性与选择性的突破

为解决ROR1靶向治疗中小分子抑制剂选择性不足和药代动力学(PK)缺陷的问题，研究人员通过系统优化先导化合物LDR102的支架，开发出新型1-甲基-3-(吡啶-3-基)-1H-吲哚衍生物24d。该化合物展现出卓越的ROR1抑制活性、高选择性、显著体外/体内抗肿瘤效果及优化PK特性，为肿瘤靶向治疗提供新策略。

　　

在肿瘤治疗领域，受体酪氨酸激酶样孤儿受体1（ROR1）因其在多种恶性肿瘤中的异常表达而成为热门靶点。尽管针对ROR1的生物制剂已进入临床试验阶段，但小分子抑制剂的开发却面临选择性差、脱靶效应（如作用于c-Kit、Abl^T315I和PDGFRα^V561D等激酶）以及药代动力学(PK)性质不佳等瓶颈。这些问题严重限制了其临床应用前景。

此前研究中发现的吲哚类化合物LDR102虽具有ROR1抑制活性，但其脱靶效应和PK缺陷促使研究人员启动系统性结构优化。通过聚焦1-甲基-3-(吡啶-3-基)-1H-吲哚骨架的修饰，最终获得化合物24d。该成果发表于《Journal of Medicinal Chemistry》，标志着选择性ROR1抑制剂开发取得实质性进展。

研究采用计算机辅助药物设计（CADD）指导骨架优化，通过激酶谱筛选评估选择性，结合体外细胞实验验证抗增殖活性，并建立小鼠异种移植模型进行体内药效评价。药代动力学研究采用LC-MS/MS分析血浆药物浓度，关键样本来源于人源肿瘤细胞系和小鼠模型。

关键研究结果

1. 结构优化策略：通过引入甲基和吡啶基团，显著降低化合物对c-Kit等激酶的亲和力，同时维持ROR1抑制活性。
2. 体外活性验证：24d对ROR1的半数抑制浓度(IC₅₀)达纳摩尔级别，且对测试的312种激酶表现出>100倍选择性。
3. 体内药效学：在白血病和乳腺癌小鼠模型中，24d显著抑制肿瘤生长（TGI>70%），且未观察到明显毒性。
4. PK特性改善：24d的口服生物利用度较LDR102提升3倍，半衰期延长至8小时，符合每日一次给药要求。

结论与意义
该研究通过理性设计获得首个兼具高选择性和优良PK特性的ROR1小分子抑制剂24d，其克服了现有抑制剂脱靶效应和代谢不稳定的缺陷。特别值得注意的是，24d对Abl^T315I突变体（伊马替尼耐药相关）的交叉抑制率<1%，为克服肿瘤耐药性提供新思路。研究不仅确立了吲哚骨架作为ROR1抑制剂核心结构的可行性，更为后续临床转化奠定基础，对推动精准肿瘤治疗具有重要意义。