新型丁酰胆碱酯酶抑制剂(R)-(?)-3的优化：阿尔茨海默病治疗中的脑暴露增强与认知功能改善

为解决阿尔茨海默病(AD)胆碱能功能障碍的治疗难题，研究人员通过结构优化开发了选择性丁酰胆碱酯酶(BChE)抑制剂(R)-(?)-3。该化合物通过降低分子量(MW)和拓扑极性表面积(tPSA)，显著提升脑暴露水平（脑血浆比达9.0），并在小鼠模型中证实可改善Aβ1–42和东莨菪碱诱导的认知缺陷，且无胆碱能副作用。这一成果为AD治疗提供了新型候选药物。

　　

阿尔茨海默病(AD)作为全球最常见的神经退行性疾病，其核心病理特征包括β-淀粉样蛋白(Aβ)沉积、tau蛋白缠结和胆碱能神经元退化。目前临床使用的乙酰胆碱酯酶(AChE)抑制剂如多奈哌齐虽能暂时缓解症状，但常伴随腹泻、心动过缓等外周胆碱能副作用。近年来，丁酰胆碱酯酶(BChE)作为替代靶点备受关注——在AD晚期，BChE可补偿性水解80%的乙酰胆碱(ACh)，且其抑制剂不易引发外周不良反应。

针对这一科学问题，研究人员以前期发现的先导化合物2（一种纳摩尔级BChE抑制剂）为基础，通过系统性结构优化，最终获得了具有7倍更高脑暴露的(R)-(?)-3。该研究通过虚拟筛选、分子对接和理性设计，聚焦于降低分子量(MW)、可旋转键数(NRB)和拓扑极性表面积(tPSA)等关键参数，成功将脑血浆比从0.44提升至9.0。

研究团队运用了多项关键技术：① 手性高效液相色谱(HPLC)分析确认对映体纯度；② X射线晶体学解析抑制剂与BChE的复合物结构；③ 体外酶动力学评估抑制常数(K_i)；④ Caco-2细胞模型测定表观渗透系数(P_app)；⑤ 小鼠被动回避(PA)和新物体识别(NOR)行为学实验验证认知改善效果；⑥ 莫里斯水迷宫(MWM)评估空间记忆功能。

设计思路与化学合成
通过四类结构修饰（A-D型），研究人员发现去除磺酰胺氮原子与哌啶环间的亚甲基（A型）可显著提升活性。其中(R)-(?)-3的K_i值达6.6 nM，选择性比(SR=hAChE IC₅₀/hBChE IC₅₀)高达1817，较先导化合物2（SR=634）更具优势。X射线结构显示，(R)-(?)-3的萘环与BChE的Trp231、Phe329形成π-π堆积，其磺酰基氧与Thr120形成氢键，而(R)-构型使吡咯烷氮更靠近Asp70，增强结合力。

药效学验证
在scopolamine诱导的认知障碍模型中，(R)-(?)-3（10 mg/kg）使小鼠在新物体识别实验中的辨别指数(DI)显著提高，且无唾液分泌增多等副作用。更关键的是，在Aβ_1–42寡聚体注射模型中，(R)-(?)-3治疗组小鼠在MWM测试中到达目标区的距离缩短40%，效果优于阳性对照药利凡斯的明。

安全性评估
急性毒性实验显示，(R)-(?)-3在100 mg/kg剂量下未引起小鼠体重下降或脏器病理改变。Caco-2实验证实其P_app(A-B)为249 nm/s，且外排比(ER=1.14)表明无主动转运干扰，这解释了其优异的口服生物利用度。

这项研究不仅证实了BChE抑制剂在AD治疗中的独特优势——既能改善认知又避免外周胆碱能副作用，更通过结构优化突破了脑渗透性瓶颈。化合物(R)-(?)-3的临床转化潜力显著：其脑暴露水平是临床药物多奈哌齐的1.7倍，且合成路线已实现克级制备（总收率65%）。该成果为开发新一代AD治疗药物提供了重要模板，相关研究已发表于《Journal of Medicinal Chemistry》。