三足架Cu(II)配合物高效诱导铜死亡(Cuproptosis)的抗癌治疗新策略

【编辑推荐】针对化疗药物依赖凋亡途径导致的疗效局限和耐药性问题，研究人员设计合成了一系列三足架Cu(II)配合物，首次实现分子级铜死亡诱导剂开发。最优化合物在纳摩尔浓度即展现显著细胞毒性，通过线粒体羟基自由基催化生成引发蛋白寡聚化和铁硫簇破坏，突破性地使三维肿瘤球体发生崩解，为克服传统化疗瓶颈提供了新机制解决方案。

　　

在肿瘤治疗领域，化疗药物长期依赖细胞凋亡(Apoptosis)途径的局限性日益凸显——疗效天花板难以突破，耐药性问题层出不穷。当科学家们困守于凋亡通路的红海时，一种新型程序性细胞死亡方式铜死亡(Cuproptosis)的发现犹如破晓之光。这种由铜离子(Cu²⁺)异常积累触发的死亡机制，通过独特的多蛋白毒性应激反应，为突破传统治疗困境提供了全新可能。然而现有研究多局限于纳米载体递送铜元素，分子级铜死亡诱导剂的开发仍是空白。

针对这一关键科学问题，研究人员开创性地设计合成了一系列三足架(tripodal)Cu(II)配合物。发表于《Journal of Medicinal Chemistry》的这项研究显示，最优化合物展现出惊人的纳摩尔级(nM)细胞毒性。与传统化疗药物缩小肿瘤体积的作用不同，该化合物能引发三维肿瘤球体的结构性崩解，这种独特的表型暗示着全新的作用机制。

研究团队主要运用了配位化学合成技术构建三足架Cu(II)配合物库，采用MTT法进行细胞毒性筛选，通过电子自旋共振(ESR)检测羟基自由基(·OH)生成，结合蛋白质组学分析铁硫簇(Fe-S cluster)蛋白变化，并建立三维肿瘤球体模型评估药物渗透和破坏效果。

【结构优化与活性筛选】通过系统性结构修饰获得的三足架Cu(II)配合物中，C3化合物在72小时处理中对多种癌细胞系IC₅₀值达80-200 nM，较临床常用顺铂活性提升10-15倍。构效关系分析揭示配体芳环上的甲氧基取代对维持线粒体靶向性至关重要。

【作用机制解析】ESR光谱证实该配合物在癌细胞线粒体内催化产生大量·OH，较正常细胞高8.3倍。免疫共沉淀显示关键代谢酶DLAT发生异常寡聚化，同时线粒体复合物I-III中的Fe-S簇蛋白含量下降62%，这些特征均符合铜死亡的分子标志。

【三维模型验证】在乳腺癌MCF-7肿瘤球体模型中，5 μM处理72小时后出现特征性"爆米花"样崩解现象，共聚焦显微镜观察到深度达450 μm的药物渗透，证明其克服实体瘤渗透障碍的能力。

【结论与展望】该研究首次实现分子级铜死亡诱导剂的开发，其独特的三足架结构不仅解决铜离子靶向递送难题，更通过催化·OH生成放大了铜死亡效应。相较于传统化疗的凋亡途径，这种新机制对耐药性肿瘤细胞显示出特殊优势。更值得关注的是，该化合物诱导肿瘤球体结构性破坏的能力，为实体瘤治疗提供了新思路。未来研究可进一步探索其与免疫治疗的协同效应，以及针对不同癌症亚型的精准化应用策略。