FHIT低表达急性髓系白血病中DCPS作为合成致死靶点的发现与机制研究

本研究针对急性髓系白血病（AML）靶向治疗中生物标志物缺失的问题，通过整合DepMap数据库分析和RG3039药理学实验，首次揭示DCPS（Decapping scavenger enzyme）在FHIT（Fragile Histidine Triad）低表达AML中的合成致死效应，并阐明其通过干扰细胞周期、诱导分化解除阻滞的机制。该成果为DNMT3A/FLT3突变AML患者提供了精准治疗策略，发表于《Leukemia》。

　　

研究背景与意义

急性髓系白血病（AML）的治疗长期面临两大挑战：一是缺乏针对特定分子亚型的精准靶点，二是耐药性导致的复发率高。传统化疗虽能诱导缓解，但患者5年生存率不足30%。近年来，RNA代谢调控被证实与白血病发生密切相关，其中mRNA脱帽酶DCPS（Decapping scavenger enzyme）因其在维持mRNA稳态中的核心作用成为潜在靶点。然而，DCPS抑制剂RG3039的临床响应存在显著异质性，提示需要生物标志物指导患者分层。

瑞典Sprint Bioscience AB等机构的研究团队发现，与DCPS功能重叠的FHIT（Fragile Histidine Triad Diadenosine Triphosphatase）可能是关键调控因子。FHIT在14%的AML和50%的MDS（骨髓增生异常综合征）中因启动子甲基化表达缺失，但其与DCPS的合成致死关系尚未阐明。本研究通过多组学分析和功能实验，首次证明FHIT低表达AML对DCPS抑制高度敏感，并揭示其通过干扰G₁/S转换和激活RNA应激通路的双重机制，为AML精准治疗提供新策略。

关键技术方法

研究采用DepMap（24Q4）数据库筛选DCPS与FHIT的遗传互作；通过Western blot（WB）和qRT-PCR量化蛋白/mRNA表达；使用小分子抑制剂RG3039进行药效评估；CETSA?（细胞热转移分析）验证靶点结合；斑马鱼移植模型（PDX）模拟临床疗效；流式细胞术检测细胞周期（EdU/PI染色）和分化标志物（CD11b/CD14等）；THP1-Dual?报告系统监测干扰素通路激活。

研究结果

FHIT表达与DNMT3A/FLT3突变协同调控DCPS抑制剂敏感性

DepMap数据分析显示，FHIT低表达AML细胞系对DCPS基因敲除更敏感（R=0.459, p=0.018）。实验验证中，RG3039对MV4-11（FLT3-ITD）、MOLM-13（FLT3-ITD）、OCI-AML2/3（DNMT3A突变）等FHIT低表达细胞系的IC₅₀显著降低（p=0.015）。过表达FHIT可使OCI-AML2/3的IC₅₀值升高3-5倍（p<0.001），而FLT3-ITD细胞因STAT5B依赖性不受FHIT调控。

DCPS抑制诱导G₁期阻滞与分化解除

在FHIT低表达OCI-AML3中，RG3039处理24小时使G₁期细胞比例从45%增至72%（p<0.01），伴随p27上调和CDK2/E2F靶基因（CDC6/MCM3）抑制。核内CBP80（cap-binding complex）减少导致RNA剪接异常，激活ISG15/STAT1等干扰素信号（p<0.01）。持续处理5天后，20%细胞分化为CD14⁺巨噬细胞（p<0.001），集落形成能力下降80%。

斑马鱼模型验证临床转化潜力

移植FHIT低表达AML原代样本（FLT3/DNMT3A突变）的斑马鱼经RG3039治疗后肿瘤体积缩小40%（p<0.01），而FHIT高表达组无响应，证实生物标志物的预测价值。

结论与讨论

该研究首次确立DCPS-FHIT轴在AML中的合成致死关系，揭示其通过双重机制发挥作用：在DNMT3A突变亚型中依赖mRNA帽结构代谢紊乱，而在FLT3-ITD亚型中通过STAT5B非经典通路。临床意义在于：

1. 精准分层：联合FHIT表达与DNMT3A/FLT3突变状态可筛选获益人群；
2. 安全性：DCPS抑制剂对正常造血无影响，克服传统化疗毒性；
3. 创新疗法：通过解除分化阻滞而非单纯杀伤，可能减少复发风险。

未来需探索DCPS调控非经典RNA代谢（如miRNA周转）的具体机制，并开展基于生物标志物的临床试验。本研究为AML的代谢靶向治疗提供了范式转换，相关策略或可拓展至其他RNA代谢依赖的恶性肿瘤。