小鼠肾脏中线粒体tRNA突变随年龄累积的机制及其与线粒体肾病关联研究

【编辑推荐】来自国际团队的研究人员通过DddA衍生胞嘧啶碱基编辑器技术构建三种携带不同线粒体tRNA突变的小鼠模型，揭示突变体在肾脏中随年龄累积的异质性动态：足细胞呈现突变mtDNA正选择，而肾小管上皮细胞表现为中性漂变。结合mtscATAC-seq、单细胞RNA测序和空间组学技术，发现AP-1转录因子活性升高、上皮细胞增殖等驱动疾病进展，为老年线粒体疾病患者的肾功能监测提供重要依据。

　　

这项突破性研究揭示了线粒体遗传病的隐秘机制：科学家们利用革命性的DddA衍生胞嘧啶碱基编辑器(DddA-derived cytosine base editor)，精心构建了三种携带不同致病性线粒体转运RNA(tRNA)突变的小鼠模型。令人震惊的是，这些突变像定时炸弹一样在肾脏中随年龄增长不断累积，最终引发严重的线粒体肾病——完美复现了人类患者的病理特征。

通过前沿的线粒体单细胞染色质可及性测序技术(mtscATAC-seq)，研究团队捕捉到肾脏中精彩的"细胞战争"场景：负责过滤功能的足细胞(podocytes)竟主动"招募"突变mtDNA，而肾小管上皮细胞则上演着突变的中性漂变(neutral drift)。更深入的多组学分析揭开了疾病发展的分子剧本：高突变细胞中，AP-1转录因子家族像失控的指挥家，激活了异常增殖信号；免疫系统也拉响警报，共同推动肾脏走向功能衰竭。

这项研究不仅为理解衰老相关线粒体疾病提供了全新视角，其建立的小鼠模型更将成为开发治疗策略的黄金标准。特别值得注意的是，该发现强烈提示临床医生应加强对老年线粒体疾病患者的肾功能监测——毕竟，肾脏可能是这些致命突变最危险的"藏身之所"。