综述：组织无关性生物标志物在实体瘤中的应用：当前获批药物与新兴候选标志物

这篇综述系统梳理了肿瘤治疗从组织特异性向组织无关性（tissue-agnostic）策略的范式转变，重点分析了6种FDA批准的泛癌生物标志物（NTRK/BRAFV600E/RET/HER2+/MSI-H/TMB-H）及其9种靶向/免疫疗法，并探讨了12种新兴候选标志物（如FGFR/ALK/MET/ROS1等）。作者强调多组学分析和创新临床试验设计对推动精准肿瘤学（precision oncology）的关键作用，特别指出肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）作为免疫治疗预测标志物的独特价值。

　　

背景

肿瘤治疗领域正经历革命性转变——从传统基于组织学的分类转向以分子变异为导向的组织无关性治疗策略。2024年4月，FDA加速批准fam-trastuzumab deruxtecan-nxki（T-DXd）用于HER2阳性实体瘤，标志着HER2成为第六个获批的泛癌生物标志物。这一里程碑事件印证了Meta分析的结论：基于生物标志物的精准治疗相比传统方案显著提升客观缓解率（ORR）（31% vs. 10.5%），延长中位无进展生存期（mPFS）（5.9 vs. 2.7个月）和总生存期（OS）（13.7 vs. 8.9个月）。液体活检等技术的普及和篮式试验（如NCI-MATCH）的创新设计，正加速这一变革的临床转化。

当前FDA批准的组织无关性生物标志物

靶向治疗生物标志物

NTRK融合：作为第二个获批的泛癌靶点，NTRK家族（NTRK1/2/3）编码的TRK激酶域融合导致组成型激活。虽然总体发生率<1%，但在乳腺类似分泌性癌中>90%。2018年获批的larotrectinib在55例患者中展现75% ORR，最新180例数据显示mPFS达24.6个月。

BRAF^V600E突变：2022年dabrafenib联合trametinib获批，针对该突变在毛细胞白血病（ORR 89%）和高级别胶质瘤（ORR 33%）等7%实体瘤中的差异反应。值得注意的是，结直肠癌需联合EGFR抑制剂以克服反馈激活。

RET融合：selpercatinib在非NSCLC/甲状腺癌的52例患者中实现44.2% ORR，中位缓解持续时间（mDOR）达37.2个月，印证GDNF-GFRα-RET通路在肿瘤发生中的核心作用。

HER2过表达（IHC3+）：T-DXd通过拓扑异构酶I抑制剂载荷（DXd）实现"旁观者效应"，在DESTINY-PanTumor02试验中，子宫内膜癌（ORR 57.5%）和宫颈癌（ORR 50%）反应显著优于胆道癌（22%）。

免疫治疗生物标志物

MSI-H/dMMR：2017年pembrolizumab开创先河，在504例患者中实现33.3% ORR。错配修复蛋白缺失导致的高肿瘤突变负荷（TMB）和新生抗原形成是其敏感性的基础。

TMB-H：2020年KEYNOTE-158证实TMB≥10 mut/Mb患者ORR 29.4%，66%应答者持续缓解≥24个月，但阈值标准仍需优化。

新兴候选标志物

FGFR变异：erdafitinib在RAGNAR试验中展现跨16种肿瘤的30% ORR，而lirafugratinib对FGFR2融合胆管癌的ORR达52%，获FDA突破性疗法认定。

ALK/MET/ROS1：crizotinib在NCI-MATCH中治疗ALK+肿瘤ORR 50%，而repotrectinib对ROS1+ NSCLC的ORR达79%，凸显激酶抑制剂的广谱潜力。

NRG1融合：zenocutuzumab作为首个靶向HER2/HER3的双抗，在NRG1+胰腺癌中实现40% ORR，mDOR达9.1个月。

B7-H3：靶向ADC药物GSK'227在ES-SCLC（ORR 58%）和骨肉瘤中表现突出，其免疫调节机制涉及IL-10/TGF-β1通路抑制。

TILs：AI驱动的H&E全切片分析将肿瘤微环境分为"炎症型"（ORR 26.3%）等三类，为免疫治疗筛选提供新维度。

未来方向

组织无关性策略需克服肿瘤异质性和谱系依赖性挑战。ETAC-S工具提出≥20% ORR且覆盖4种肿瘤类型作为活性阈值，而多组学整合和适应性临床试验设计将成为突破关键。正如作者强调："桥接组织无关策略与谱系认知，将是肿瘤学下一前沿"。