GPR84通过抑制心肌细胞PANoptosis缓解脓毒症诱导的心肌功能障碍：靶向ARRB2的线粒体保护机制

本研究针对脓毒症诱导的心肌功能障碍(SIMD)这一临床难题，揭示了G蛋白偶联受体GPR84通过调控ARRB2表达抑制心肌细胞PANoptosis（泛凋亡）的新机制。研究人员采用LPS诱导的脓毒症模型，发现GPR84激动剂6-OAU能显著改善心脏功能参数(LVEF、LVFS)，降低炎症因子(IL-1β、IL-6、TNF-α)释放，并通过Co-IP验证了GPR84-ARRB2相互作用。该研究为SIMD治疗提供了新靶点，发表于《Journal of Radiation Research and Applied Sciences》，具有重要转化价值。

　　

脓毒症作为重症监护室头号致死原因，每年导致全球约3000万病例，其中40-50%患者会并发脓毒症诱导的心肌功能障碍(SIMD)，显著增加死亡率。这种"心脏杀手"的发病机制与线粒体功能障碍、氧化应激和新型细胞死亡形式——PANoptosis（同时包含细胞焦亡、凋亡和坏死性凋亡的混合死亡模式）密切相关。尽管近年来对SIMD的认识不断深入，但如何有效阻断心肌细胞死亡仍是亟待解决的临床难题。G蛋白偶联受体GPR84在多种心脏疾病中表现出保护作用，但其在SIMD中的具体机制仍是未解之谜。

莆田95医院的研究团队通过系统的体内外实验，首次阐明GPR84通过负调控ARRB2表达，维持线粒体功能并抑制PANoptosis，从而缓解SIMD的创新机制。该研究采用LPS诱导的小鼠脓毒症模型和原代心肌细胞培养体系，结合心脏超声、Seahorse线粒体呼吸测定、Co-IP等关键技术，发现：

在方法学上，研究采用LPS(10 mg/kg)腹腔注射建立SIMD小鼠模型，通过Vevo 3100超声系统检测心功能参数(LVEF、LVFS等)，ELISA检测炎症因子，Seahorse XF24分析仪测定线粒体耗氧率(OCR)，TMRM染色评估线粒体膜电位(MMP)，并运用Co-IP验证蛋白互作。细胞实验采用CCK-8检测活力，TUNEL评估死亡，Western blot分析PANoptosis相关蛋白。

研究结果部分揭示：
3.1 GPR84在SIMD模型中表达下调
通过GSE153086数据库分析和实验验证，发现GPR84在SIMD中mRNA和蛋白水平均显著下调，提示其可能参与疾病进程。

3.2 GPR84改善心功能和炎症反应
GPR84特异性激动剂6-OAU(100 mg/kg)能显著逆转LPS引起的心功能指标恶化(LVEF从45%提升至68%)，并降低IL-1β、TNF-α等促炎因子水平达50%以上。

3.3 GPR84修复线粒体功能
6-OAU处理使OCR值提升2.1倍，ATP产量增加80%，同时将线粒体ROS(MitoSOX信号)降低62%，显著改善TMRM检测的MMP水平。

3.4 GPR84抑制PANoptosis
6-OAU使心肌细胞存活率(CCK-8)提高40%，TUNEL阳性细胞减少75%，并显著抑制PANoptosome关键组分NLRP3、caspase-1和MLKL的表达。

3.5 GPR84-ARRB2相互作用机制
STING数据库预测和Co-IP实验证实GPR84与ARRB2存在直接结合。过表达GPR84可使ARRB2 mRNA和蛋白水平分别降低65%和58%。

3.6-3.7 ARRB2的负面调控作用
ARRB2过表达完全抵消6-OAU的保护效应，导致OCR下降55%，ROS增加120%，并使PANoptosis标志物表达回升至LPS处理水平。

讨论部分指出，该研究首次阐明GPR84-ARRB2轴在SIMD中的核心调控作用：在分子机制上，GPR84通过物理结合抑制ARRB2表达，进而阻断其促炎和促死亡信号；在病理表现上，该通路通过维持线粒体氧化磷酸化功能，抑制ROS爆发和MMP崩溃，最终阻止PANoptosis执行。相较于既往研究仅关注单一死亡模式，该工作创新性地从PANoptosis整合视角解析SIMD机制，为开发广谱心肌保护剂提供新思路。临床转化方面，GPR84激动剂6-OAU已进入Ⅱ期临床试验用于其他适应症，这大大加速其在SIMD治疗的开发进程。

研究也存在一定局限性：未探讨不同脓毒症阶段(如细胞因子风暴期与免疫抑制期)GPR84的动态变化；ARRB2下游效应分子仍需进一步解析。未来研究可探索GPR84调节剂与其他抗炎药物的协同效应，并开发靶向心肌的递药系统以提高治疗效果。