抗CD38单抗Felzartamab治疗IgA肾病的IIa期随机双盲研究：蛋白尿持续降低与肾功能保护新突破

为解决IgA肾病(IgAN)患者经最大剂量肾素-血管紧张素系统(RAS)阻断后仍持续蛋白尿的临床难题，研究人员开展了一项评估全人源抗CD38单抗Felzartamab疗效与安全性的IIa期随机双盲对照试验。结果显示，9剂量组治疗9个月时蛋白尿(UPCR)较基线降低29.5%，且疗效持续至停药后18个月，同时估算肾小球滤过率(eGFR)下降幅度小于安慰剂组。该研究为靶向CD38+浆细胞的疾病修饰疗法提供了首个临床证据。

　　

IgA肾病(IgAN)作为全球最常见的原发性肾小球疾病，约50%患者会在10-20年内进展至肾衰竭。尽管肾素-血管紧张素系统(RAS)阻断剂是标准治疗，但无法干预致病性IgA的产生机制。更棘手的是，糖皮质激素虽能短期缓解蛋白尿，却伴随严重副作用且易复发。近年来，针对B/浆细胞调控的疗法崭露头角，但如何精准清除致病性IgA来源细胞仍是未解难题。

这项发表在《Kidney International》的研究由跨国团队完成，首次探索了靶向CD38⁺浆细胞的全人源单抗Felzartamab治疗IgAN的潜力。研究采用随机双盲、安慰剂对照设计，纳入54例经活检确诊且RAS阻断后仍持续蛋白尿的患者，通过比较不同给药方案（2剂、5剂、9剂）的疗效，发现9剂量组能实现蛋白尿持续降低和肾功能保护，为IgAN的精准治疗开辟新路径。

研究主要采用多中心随机分组、混合效应模型重复测量(MMRM)分析蛋白尿变化，通过免疫比浊法监测血清免疫球蛋白动态，并利用电化学发光法检测Gd-IgA1水平。样本来自14个国家33个中心的活检确诊患者，严格限制eGFR≥30 ml/min/1.73 m²。

研究结果

患者特征
队列中66.7%为男性，基线中位蛋白尿1.4 g/g，eGFR 69.2 ml/min/1.73 m²。日本亚组(n=6)接受开放标签9剂量治疗，其蛋白尿降幅达44.8%，验证了主研究的种族普适性。

疗效终点
9剂量组在治疗3个月即显现优势：9个月时蛋白尿较基线降低29.5%(vs 安慰剂组-5.7%)，且疗效持续至停药后18个月(降幅44.5%)。eGFR下降速度显著缓于安慰剂组(24个月时差值8.8 ml/min/1.73 m²)，提示肾功能保护作用。

作用机制
血清Gd-IgA1最大降幅达43.2%，但停药后逐渐恢复；而总IgA持续低于基线，提示Felzartamab选择性清除特定浆细胞亚群。IgG/IgM则在停药6个月内完全恢复，证实非致病性免疫功能的快速重建。

安全性
77.8%患者出现治疗相关不良事件，但多为1-2级。4例3级输注反应均发生于首次给药，经处理后缓解。感染发生率与安慰剂组相当(38.9% vs 33.3%)，且无严重机会性感染。

讨论与意义
该研究突破性地证实：靶向CD38⁺浆细胞可持久改善IgAN关键病理指标。不同于APRIL抑制剂对全部免疫球蛋白的无差别抑制，Felzartamab表现出对致病性IgA产生细胞的精准清除能力。更值得注意的是，疗效延续至停药后18个月，这为间歇给药策略提供了依据，可能显著降低长期免疫抑制风险。

研究也存在局限性：样本量较小且基线参数不均衡，日本亚组数据需扩大验证。但作为首个抗CD38疗法在IgAN的临床证据，其揭示的浆细胞异质性为后续联合治疗（如补体抑制剂）奠定基础。未来需要III期研究确认对终末期肾病的预防作用，并探索最佳再治疗时机。这些发现不仅推动IgAN进入靶向治疗时代，更为其他抗体介导的肾小球疾病提供了治疗范式。