肾脏内源性铁调素通过乳铁蛋白/铁死亡轴保护集合管免受缺血再灌注损伤的机制研究

急性肾损伤（AKI）是重症监护室高发病率和高死亡率的临床难题，早期诊断困难且缺乏特异性治疗策略。东南大学团队发现肾脏集合管（CD）细胞在缺血再灌注（I/R）损伤中通过诱导铁调素（hepcidin）表达，与乳铁蛋白（Ltf）相互作用抑制铁死亡（ferroptosis），显著改善肾功能和生存率。该研究揭示了CD细胞自我修复的新机制，为缺血性AKI提供了全新治疗靶点。

　　

论文解读
急性肾损伤（AKI）是临床常见的危重症，其中缺血再灌注（I/R）损伤是重要诱因。尽管近十年研究揭示了肾小管上皮细胞死亡在AKI中的核心作用，但集合管（CD）这一特殊肾单位在损伤修复中的角色始终成谜。更棘手的是，传统观点认为铁调素（hepcidin）仅通过降解铁转运蛋白（FPN）调控铁代谢，其在肾脏局部的作用机制长期未被阐明。

东南大学的研究团队在《Kidney International》发表的研究打破了这一认知。通过构建CD特异性铁调素敲入（Hepcidin^KspKI）和敲降（AAV^Hep）小鼠模型，结合免疫沉淀-质谱（IP-MS）和单细胞RNA测序（scRNA-seq）技术，团队首次发现：肾脏CD细胞在I/R损伤中通过诱导铁调素表达，以非FPN依赖的方式结合乳铁蛋白（Ltf）抑制铁死亡，从而发挥器官保护作用。

关键技术方法
研究采用双侧肾缺血再灌注（bIRI）小鼠模型模拟临床AKI，通过CD特异性基因编辑小鼠（Cdh16-Cre系统）和腺相关病毒（AAV）递送技术实现靶向干预。体外实验使用小鼠集合管细胞系（M-1）进行缺氧复氧（H/R）处理，结合RNA测序、脂质过氧化检测和透射电镜等技术解析铁死亡特征。分子机制通过免疫共沉淀（Co-IP）和分子对接验证铁调素-Ltf相互作用。

研究结果

1. 铁调素在CD细胞的诱导与重分布
   I/R损伤后，铁调素在CD主细胞（AQP2⁺）和闰细胞（ATP6V1B1⁺）中显著上调，并从顶膜侧向基底侧转位。体外实验证实H/R刺激下M-1细胞铁调素分泌模式发生类似改变。

2. 铁死亡是CD细胞主要死亡方式
   scRNA-seq分析显示CD细胞的铁死亡评分显著高于凋亡、坏死性凋亡等其他死亡方式。I/R损伤后，CD细胞中脂质过氧化标志物4-HNE和Ptgs2升高，而铁死亡关键抑制因子Gpx4下降，但损伤程度仍轻于近端小管。

3. 铁调素-Ltf轴的保护机制
   IP-MS鉴定出铁调素与Ltf直接结合，分子对接显示二者存在多位点相互作用。在M-1细胞中，铁调素过表达可逆转H/R导致的Ltf降解，而敲降Ltf则消除铁调素对铁死亡的抑制作用。值得注意的是，CD细胞缺乏FPN表达，提示该通路独立于经典铁代谢途径。

4. 基因编辑模型的验证
   CD特异性铁调素敲入小鼠（Hepcidin^KspKI）在bIRI后存活率提高50%，肾小管损伤评分降低，且闰细胞中Ltf表达得以维持。相反，AAV介导的CD铁调素敲降加剧了铁死亡和肾功能恶化。外源性铁调素治疗虽有效，但效果弱于内源性过表达。

结论与意义
该研究首次阐明肾脏CD细胞通过铁调素-Ltf轴自主抵抗铁死亡的分子机制，揭示了铁调素在铁代谢调控之外的全新功能。临床意义在于：①解释了尿铁调素水平与AKI预后的相关性；②提出靶向CD铁死亡的治疗策略，相较于传统近端小管保护更具特异性；③为开发长效铁调素类似物治疗缺血性AKI提供理论依据。这一发现不仅拓展了对肾脏内源性保护机制的认识，也为其他器官缺血性损伤的研究提供了范式。