综述：精神病学基因组学联盟的发现与方向

这篇综述系统总结了精神病学基因组学联盟（PGC）过去5年在精神疾病和神经发育障碍遗传学研究中的突破性进展，涵盖全基因组关联分析（GWAS）、罕见变异与多基因风险评分（PRS）的交互作用、跨诊断遗传学探索等五大核心领域，为揭示精神疾病的生物学机制和临床转化提供了重要路线图。

　　

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Common genetic variation: discoveries
精神病学基因组学联盟（PGC）通过大规模全基因组关联研究（GWAS）在精神分裂症、双相障碍等疾病中鉴定出数百个风险位点。样本量突破10万例的里程碑式研究揭示了精神疾病高度多基因性的本质，其中精神分裂症的遗传力解释度达到24%。跨种族分析特别纳入了非洲、东亚等多样人群数据，发现核心风险位点在不同人群中具有高度保守性。

Discoveries with rare variants in the context of common variants
罕见拷贝数变异（CNV）如22q11.2缺失与精神分裂症风险增加30倍相关，而全基因组罕见变异负担分析显示，蛋白质截断变异在自闭症谱系障碍中显著富集。引人注目的是，多基因风险评分（PRS）与罕见变异的协同效应模型，能够解释病例组中额外的疾病风险变异。

Using genetics to go beyond diagnostic boundaries
遗传相关性分析颠覆了传统诊断界限——精神分裂症与双相障碍的遗传相关系数达0.7，而抑郁症与焦虑障碍的遗传重叠度更高。跨障碍的因子分析识别出三个超级因子：神经发育因子、情绪-精神病因子和强迫-冲动因子。针对治疗抵抗性抑郁症的GWAS研究，发现了与氯氮平反应相关的全新基因座。

Integration of GWAS with functional genomics
通过PsychENCODE计划产生的单细胞表观基因组数据，将76%的GWAS信号定位到兴奋性神经元特异性增强子区域。孟德尔随机化分析证实了补体系统基因C4A在突触修剪中的因果作用。深度学习模型预测的基因表达定量性状位点（prediXcan）揭示了ANK3基因在神经元兴奋性调控中的关键角色。

Generating actionable science in the PGC
联盟建立的标准化数据共享平台已累计被访问15.4万次，其开发的跨障碍PRS计算器在临床研究中展现出预测治疗反应的潜力。针对社区医生的遗传学培训项目，显著提升了其对遗传风险沟通的胜任力。

What's next for the PGC?
下一代研究将整合百万级样本的多组学数据，重点解析基因-环境互作机制。基于诱导多能干细胞（iPSC）的疾病模型将验证GWAS发现的候选基因功能，而针对PRS的伦理框架制定将成为转化医学的核心议题。