帕博利珠单抗维持治疗联合/不联合培美曲塞在晚期非鳞状非小细胞肺癌诱导治疗后的疗效差异：一项真实世界队列研究

本研究基于荷兰全国性注册数据，探讨了帕博利珠单抗（pembrolizumab）维持治疗联合培美曲塞（pemetrexed）对晚期非鳞状NSCLC患者的生存获益。通过分析2333例患者数据发现，培美曲塞的加入未显著提升总生存期（OS，HR 0.91），且存在显著的医院间用药差异。这一结果挑战了现行指南推荐，为优化免疫检查点抑制剂（ICI）维持治疗方案提供了重要循证依据。

　　

肺癌是全球癌症死亡的首要原因，其中非小细胞肺癌（NSCLC）占比达85%。对于晚期非鳞状NSCLC无驱动基因突变的患者，帕博利珠单抗（pembrolizumab）联合铂类化疗已成为一线标准治疗。然而，在维持治疗阶段是否继续使用培美曲塞（pemetrexed）这一关键问题上，临床实践与指南推荐存在显著矛盾。PARAMOUNT研究曾显示培美曲塞维持治疗可带来2.9个月的生存获益，但这一结论源自化疗时代；而KEYNOTE-189研究虽证实免疫联合化疗的显著优势，却未专门评估培美曲塞在免疫治疗背景下的附加价值。这种认知空白导致临床决策困境——医生既需权衡潜在生存获益，又需考虑培美曲塞的毒性负担。

为解决这一难题，荷兰研究人员Bas JM Peters团队利用全国性注册数据库（荷兰药物审计DMA和肺癌审计DLCA-L），开展了一项纳入2333例患者的大规模真实世界研究。通过对比帕博利珠单抗单药（548例）与联合培美曲塞（1785例）的维持治疗方案，发现两组中位总生存期（mOS）分别为21.0个月和18.2个月，调整后风险比（HR）为0.91（95%CI 0.78-1.05），且PD-L1高表达（≥50%）患者更易在诱导期停用培美曲塞。这些结果发表于《Lung Cancer》，直接挑战了现行治疗指南的推荐。

关键技术方法
研究采用回顾性队列设计，数据源自荷兰覆盖80.3%医院的DMA和100%医院的DLCA-L注册系统。通过诊断治疗组合（DBC）代码识别2017-2024年间接受帕博利珠单抗±培美曲塞维持治疗的晚期非鳞状NSCLC患者。生存分析采用Kaplan-Meier法和Cox比例风险模型，校正人口学特征、ECOG体能状态、PD-L1表达和医院类型等混杂因素。

研究结果

医院间用药差异显著
分析显示，76.5%患者接受联合维持治疗，但不同医院的培美曲塞使用率存在3倍差异（40%-90%），反映临床实践缺乏统一标准。

生存获益无统计学差异
帕博利珠单抗单药组mOS达21.0个月（95%CI 18.8-29.2），优于联合组的18.2个月（95%CI 16.4-19.6）。多因素分析显示联合治疗未降低死亡风险（aHR 0.91），且PD-L1≥50%患者更倾向早期停用培美曲塞（33.6% vs 10.6%）。

讨论与意义
这项研究首次通过真实世界数据证实，在免疫治疗时代，培美曲塞维持治疗未能为帕博利珠单抗提供额外生存获益。这一发现具有三重意义：

1. 临床实践层面：质疑现行指南的联合方案推荐，尤其对PD-L1高表达患者，单药免疫可能是更优选择
2. 卫生经济学角度：避免不必要的培美曲塞使用可降低治疗成本和毒性负担
3. 研究方法学：凸显全国性注册数据库在解决临床试验未答问题中的价值

值得注意的是，研究存在选择偏倚等局限性，例如PD-L1高表达患者更易停用培美曲塞可能影响结果。但作为目前最大规模的同类研究，其结论为全球NSCLC治疗策略的优化提供了关键循证依据。未来需开展前瞻性研究验证这一发现，并探索生物标志物指导的个体化维持治疗方案。