自噬靶向的NBR1–p62/SQSTM1复合体通过扣押ITCH促进乳腺癌转移

来自Mondal等的研究人员揭示了自噬抑制如何通过NBR1-p62/SQSTM1复合体调控p63信号通路，进而驱动乳腺癌转移。研究发现，自噬缺陷导致NBR1和p62/SQSTM1在胞内形成凝聚体，扣押泛素连接酶ITCH，从而稳定促转移转录因子p63。该研究为理解自噬抑制疗法的潜在副作用提供了分子机制，并为乳腺癌治疗策略优化提供了新靶点。

　　

当细胞自噬(autophagy)功能受损时，乳腺癌的转移能力会显著增强——这一切源于两个自噬货物受体NBR1和p62/SQSTM1的异常堆积。最新研究发现，这些蛋白会在细胞质中形成特殊的生物分子凝聚体(biomolecular condensates)，像"分子陷阱"般扣押了关键的泛素连接酶ITCH。ITCH原本负责降解调控基底细胞分化的关键转录因子p63，当其被NBR1-p62/SQSTM1复合体束缚后，p63得以稳定存在并持续激活促转移程序。

通过精巧的基因操作实验证实，那些失去ITCH结合能力的NBR1突变体完全丧失了促转移功能。这项研究不仅揭示了自噬缺陷与肿瘤转移之间的分子桥梁(NBR1–p62/SQSTM1–ITCH–p63轴)，更警示了临床使用自噬抑制剂时可能引发的"助纣为虐"风险——在阻断肿瘤细胞自我保护机制的同时，意外打开了转移的潘多拉魔盒。