BLTP2通过调节磷脂酰乙醇胺水平维持质膜流动性并促进乳腺癌侵袭性的分子机制

本研究揭示了BLTP2（桥样脂质转运蛋白家族成员2）通过介导内质网-质膜接触位点的磷脂酰乙醇胺（PE）转运，维持质膜流动性的新机制。研究人员通过酵母、线虫和人类细胞模型，证实BLTP2及其同源物Fmp27通过调控PE在质膜的分布影响细胞低温适应和肿瘤侵袭性，特别是在三阴性乳腺癌细胞中，BLTP2的缺失显著抑制了细胞迁移和体内转移。该发现为理解脂质稳态与肿瘤进展的关系提供了新视角，发表于《Nature Cell Biology》。

　　

细胞膜作为生命的边界，其物理特性对细胞功能至关重要。质膜流动性这一看似基础的生物物理特性，实则与癌症转移等病理过程密切相关。然而，调控质膜流动性的分子机制，尤其是非双层脂质如磷脂酰乙醇胺（PE）的动态分布如何影响这一过程，长期以来是领域内的未解之谜。美国国立卫生研究院William A. Prinz团队在《Nature Cell Biology》发表的研究，首次揭示了BLTP2家族蛋白通过建立脂质运输通道调控PE分布，进而影响质膜流动性和肿瘤侵袭性的全新机制。

研究采用酵母遗传学、哺乳动物细胞模型和斑马鱼异种移植等多体系验证策略。关键技术包括：1）利用[³H]标记示踪脂质代谢流；2）通过密度梯度离心分离质膜组分；3）荧光各向异性检测膜流动性；4）CRISPR-Cas9基因编辑构建敲除细胞系；5）高分辨率光片显微镜追踪肿瘤细胞体内转移。人类乳腺癌细胞系MDA-MB-231和对照MCF10A来自ATCC标准库。

【BLTP2支持侵袭性乳腺癌细胞系生长】
DepMap数据库分析显示BLTP2在侵袭性乳腺癌细胞中高表达且为生长必需。CRISPR敲除实验证实BLTP2缺失显著抑制HeLa和MDA-MB-231细胞增殖，提示其在肿瘤生长中的关键作用。

【酵母Fmp27缺陷导致PE稳态异常】
温度敏感表型分析发现fmp27△酵母在18℃生长缺陷，该表型可被乙醇胺（EtN）而非胆碱特异性挽救。脂质组学显示突变体在低温下无法正常调节PE/PC比例，质膜PE含量降低2.5倍。膜流动性检测证实fmp27△细胞质膜流动性异常增高，这一表型同样可通过补充EtN逆转。

【Fmp27介导PE跨膜运输】
通过将Fmp27-GFP重定位至线粒体接触位点，研究人员首次实现PE的定向转运：在psd1△酵母（线粒体PE缺陷）中，Fmp27的线粒体靶向显著改善线粒体形态并增加线粒体PE含量5倍，证实其作为PE转运通道的功能。

【BLTP2调控人类细胞质膜PE水平】
HeLa细胞中BLTP2敲除导致质膜PE/PC比例显著降低，膜流动性增加。脂质组学显示该表型不伴随胆固醇水平改变，且与TLCD1通路独立发挥作用。值得注意的是，具有PE类似物特性的丙醇胺（PpN）可挽救BLTP2-KO细胞生长缺陷。

【BLTP2维持乳腺癌侵袭性】
在三阴性乳腺癌MDA-MB-231细胞中，BLTP2表达量较正常乳腺上皮细胞高3倍。shRNA敲降导致细胞凋亡增加、迁移能力减弱。斑马鱼异种移植模型显示，BLTP2缺陷细胞在24-48小时内向脑部和节间血管的主动迁移显著受限，高分辨率成像揭示其膜突起处肌动蛋白皱褶减少。

这项研究建立了BLTP2-Fmp27家族蛋白通过ER-PM接触位点转运PE、调控质膜流动性的分子范式。特别值得注意的是，该通路与已知的TLCD1通路平行发挥作用，揭示了细胞维持膜稳态的"双保险"机制。在疾病层面，研究首次将脂质转运蛋白的功能缺陷与肿瘤转移表型直接关联，为理解乳腺癌特别是三阴性乳腺癌的侵袭性提供了新视角。从转化医学角度看，BLTP2依赖性的膜流动性调控可能成为抑制肿瘤转移的新靶点，而丙醇胺等PE类似物的挽救效应则为干预策略开发提供了化学基础。该研究同时解决了基础生物学（脂质转运机制）和临床医学（肿瘤转移）领域的关键问题，其多物种验证的研究策略也为跨尺度生物学研究提供了范本。