靶向背根神经节的脂质纳米颗粒递送系统通过ADAM8介导的镇痛策略有效缓解神经病理性疼痛

推荐：本研究针对神经病理性疼痛治疗中药物靶向性差、疗效有限的问题，开发了一种基于ADAM8靶向肽（BK-1361）功能化的脂质纳米颗粒（LNPs），通过系统性注射实现背根神经节（DRG）特异性递送局部麻醉药罗哌卡因（Rop）。该策略在保留神经损伤（SNI）和化疗诱导神经痛（CINP）模型中显著延长药物作用时间至24小时以上，并增强镇痛强度，同时缓解焦虑抑郁样行为，为临床难治性神经痛提供了新型纳米递送解决方案。

　　

神经病理性疼痛是一种由躯体感觉系统损伤或疾病引发的慢性疼痛，表现为自发性疼痛和痛觉超敏，严重影响患者生活质量。当前临床治疗主要依赖抗惊厥药、抗抑郁药和阿片类药物，但有效率不足50%，且存在严重副作用。背根神经节（DRG）作为外周与中枢神经信号传递的关键枢纽，是治疗神经痛的重要靶点，但现有DRG靶向技术依赖侵入性注射，缺乏系统性递送方案。此外，疼痛机制异质性导致靶向治疗进展缓慢，亟需开发普适性策略。

南通大学的研究团队在《Materials Today Bio》发表论文，提出了一种创新性解决方案：利用ADAM8（一种在神经痛模型中DRG神经元特异性上调的金属蛋白酶）作为靶点，设计功能性脂质纳米颗粒（LNPs），通过静脉注射实现DRG靶向镇痛递送。研究通过单次和多次给药评估了LNPs在SNI和CINP模型中的疗效，并系统考察了其安全性。

关键技术包括：1）合成ADAM8靶向肽（BK-1361）修饰的DSPE-PEG-BK-1361脂质体；2）构建负载罗哌卡因的LNPs，通过动态光散射（DLS）和高效液相色谱（HPLC）表征理化性质；3）采用RNAscope和qRT-PCR验证ADAM8在DRG中的表达模式；4）通过机械性异常性疼痛（Frey filaments）和热痛觉过敏（Hargreaves测试）评估镇痛效果；5）利用高架十字迷宫（EPM）和强迫游泳实验（FST）分析焦虑抑郁样行为。

3.1. 合成、表征及体外靶向能力验证
研究首先合成了含BK-1361的DSPE-PEG-BK-1361脂质，核磁共振（¹H NMR）证实其结构成功连接。LNPs粒径约140-165 nm，载药量>17.5%，且BK-1361修饰未影响药物缓释动力学（72小时释放50%）。在ADAM8过表达的ND7/23细胞中，BK-LNPs/RhB的荧光强度较普通LNPs提高3倍，证实其靶向性。MTT实验显示BK-LNPs/Rop对ADAM8⁺细胞的毒性显著增强，表明其协同杀伤效应。

3.2. BK-LNPs在SNI和CINP模型中的DRG靶向性
单细胞RNA测序和RNAscope显示，SNI和CINP模型中ADAM8 mRNA在DRG神经元持续高表达（持续28天）。静脉注射后，BK-LNPs/Rop在损伤侧DRG的分布量较对侧提高2倍，而普通LNPs无此差异。值得注意的是，鞘内注射因扩散受限未能实现靶向，凸显静脉给药优势。

3.3. DRG靶向递送显著缓解SNI神经痛及精神共病
在SNI模型中，BK-LNPs/Rop单次给药将罗哌卡因作用时间从<6小时延长至>24小时，且机械痛阈值提升幅度较LNPs/Rop提高30%。三次重复给药未引发耐药性。EPM和FST显示，LNPs/Rop组抑郁样行为改善显著（**p<0.01），但焦虑缓解未达统计学差异，提示镇痛持续时间对精神共病的影响大于强度。

3.4. CINP模型中的普适性疗效
BK-LNPs/Rop在CINP模型中同样展现长效镇痛，热痛觉潜伏期较LNPs/Rop组延长25%，证实ADAM8靶向策略对不同机制神经痛均有效。

3.5. 安全性评估
药代动力学显示LNPs降低罗哌卡因血浆峰浓度，减少心脏蓄积（降低40%）。血清AST、LDH等指标及组织病理学均未见异常，证实3 mg/kg剂量安全性。

该研究首次报道了通过系统性注射实现DRG靶向的纳米镇痛策略，突破传统局部给药的局限。ADAM8作为新型神经痛生物标志物的发现，为精准医疗提供靶点。LNPs的双重优势——结构稳定性延长药效、靶向肽增强DRG蓄积，为临床转化奠定基础。未来可拓展至其他钠通道（Na_V）阻滞剂或联合用药，推动神经痛治疗的范式变革。