LRRC8A/蛋白激酶C(PKC)/FLNA通路激活促进结肠癌进展的机制及临床意义

本研究揭示了LRRC8A通过DAG-PKC信号通路调控FLNA影响结肠癌细胞生长的分子机制。研究人员发现FLNA在癌组织中过表达且与不良预后相关，基因沉默实验证实FLNA可调控838个迁移/增殖相关基因。关键发现包括：LRRC8A与FLNA存在物种进化相关性(r=0.912)和转录共表达(r=0.547)，PKC与FLNA蛋白共定位，DCPIB处理可解聚FLNA并降低DAG/PKC水平。该研究为结肠癌提供了新的生物标志物组合和治疗靶点。

　　

体积调节性阴离子通道(VRAC)在细胞骨架重塑中扮演重要角色，富含亮氨酸重复序列的8A蛋白(LRRC8A)作为其核心组分，与支架蛋白FLNA的相互作用机制一直未明。最新研究显示：结肠癌组织中FLNA蛋白表达显著高于癌旁组织，其mRNA高表达患者预后更差。转录组分析发现，沉默FLNA可改变HCT116细胞中838个基因表达，这些基因主要涉及细胞运动和生长调控。

在HCT116和SW480细胞系中，FLNA基因沉默导致细胞迁移和增殖能力急剧下降，细胞周期阻滞于G₂/M期，凋亡率显著升高。跨物种分析显示FLNA与LRRC8A的遗传距离Pearson相关系数高达0.912，转录水平相关性为0.547，同时高表达FLNA和LRRC8A mRNA的患者临床结局最差。

免疫荧光证实蛋白激酶C(PKC)与FLNA存在高度共定位。用20 μM VRAC抑制剂DCPIB处理HCT116细胞后，原本聚集的FLNA蛋白发生重组和分散，同时二酰基甘油(DAG)和PKC浓度显著降低。这些发现阐明：LRRC8A通过DAG-PKC信号通路调控FLNA，进而影响肿瘤细胞生长和迁移，两者的组合表达模式有望成为结肠癌的新型诊断标志物和治疗靶点。