染色质相关lncRNA预后模型在肺腺癌中的多组学整合研究：连接GWAS、转录组与临床结局

肺腺癌(LUAD)患者生存率低，亟需新型预后标志物。研究人员通过整合TCGA、MSigDB和GWAS数据库，构建了基于32个组蛋白甲基化/去甲基化相关lncRNAs的预后风险模型，发现AC025741.1和NHS-AS1等关键分子，并通过孟德尔随机化(MR)验证了肾素-血管紧张素系统(保护因子)与糖皮质激素应答(风险因子)的因果关系。该研究为LUAD免疫治疗提供了新靶点，发表于《Medicine in Omics》。

　　

肺腺癌(LUAD)作为非小细胞肺癌的主要亚型，具有高度异质性和预后差异。尽管表观遗传调控尤其是组蛋白修饰（如H3K27me³和H4K20me³）在肿瘤中的作用已被广泛研究，但染色质相关长链非编码RNA（lncRNA）如何通过招募组蛋白甲基化/去甲基化酶（如LSD1和RIOX2）影响LUAD进展仍不清楚。此外，传统观察性研究难以区分生物标志物与疾病的因果关系，而免疫治疗响应预测也缺乏有效模型。

为解决这些问题，国内研究人员通过多组学整合分析，构建了首个基于染色质相关lncRNA的LUAD预后模型。研究团队从TCGA数据库获取535例肿瘤和59例正常样本的转录组数据，结合MSigDB中的组蛋白修饰基因集，利用LASSO回归和多元Cox分析筛选出32个关键lncRNA（如AC025741.1和NHS-AS1），并建立风险评分公式。通过孟德尔随机化（MR）和贝叶斯加权MR（BWMR）验证通路关联，同时分析肿瘤突变负荷（TMB）与免疫微环境特征。

主要技术方法

1. 从TCGA和IEU Open GWAS数据库获取LUAD样本的RNA-seq数据及GWAS汇总统计数据
2. 采用LASSO回归和Cox比例风险模型构建预后标志物
3. 通过GO/KEGG富集分析揭示lncRNA相关通路
4. 应用逆方差加权（IVW）和BWMR方法进行因果推断
5. 使用ssGSEA和TIDE评分评估免疫微环境特征

研究结果

3.1 LUAD风险模型的建立
筛选出32个与组蛋白修饰相关的lncRNA，其中AC025741.1表达量与高风险组显著正相关（HR=2.34）。模型在训练集和验证集的C-index分别达0.813（1年）和0.789（5年），优于传统TNM分期。

3.4 GO/KEGG通路富集分析
差异lncRNA显著富集于微管运动（GO:0007018）和细胞色素P450代谢（hsa00980）。DYNLRB2与微管运动（p<0.05），CYP2A6与药物代谢通路显著关联。

3.5 MR统计分析
发现肾素-血管紧张素系统应答可降低肺癌风险（β=?0.1095, p<0.05），而糖皮质激素应答增加风险（β=0.1281, p<0.05）。BWMR进一步验证该因果效应（OR=0.8937 vs 1.1497）。

3.7 TMB与肿瘤免疫功能分析
高TMB+高风险组患者生存期最短（p<0.001）。免疫标志物CAF和MDSC评分与风险值正相关，提示二者协同促进免疫抑制微环境。

3.9 干细胞指数关联
mRNAsi指数在男性（p<0.05）和转移灶（M1）中显著升高，与肿瘤进展阶段呈正相关。

结论与意义
该研究首次将染色质相关lncRNA、遗传变异与免疫微环境整合，构建的32-lncRNA标志物不仅能预测LUAD预后，还通过MR证实肾素-血管紧张素系统抑制剂可能具有保护作用。发现CAF通过IL6/IL33调控MDSC的机制，为联合靶向治疗提供新思路。局限性在于IMvigor210队列的免疫治疗预测效能不足，未来需扩大临床验证。论文创新性地将表观遗传调控与遗传流行病学方法结合，为肺癌精准医疗提供了多组学视角的理论基础。