墨西哥精氨酸酶缺乏症的临床与基因特征：来自国家代谢参考中心的队列研究启示

本研究针对墨西哥精氨酸酶缺乏症(ARG1d)的诊疗困境，通过回顾性分析国家儿科研究所24例患者的临床与分子数据，首次揭示该国ARG1d患者以葡萄牙来源的p.(Arg21*)变异为主(27.7%)，平均诊断延迟达6.7年。研究证实新生儿筛查(NBS)可显著改善预后，但患者普遍存在治疗依从性差(76.4%)的问题，为墨西哥开展NBS项目及开发新型疗法提供了关键证据。

　　

精氨酸酶缺乏症(ARG1d)是一种罕见的尿素循环障碍(UCD)，由ARG1基因突变导致精氨酸(Arg)无法正常水解，引发高精氨酸血症和神经退行性病变。尽管全球发病率仅约2.8例/百万新生儿，但墨西哥人群可能存在特殊易感性——加州数据显示西班牙裔发病率高达1:50万，是普通人群的20倍。然而，墨西哥尚未将ARG1d纳入法定新生儿筛查(NBS)项目，导致患者长期面临诊断延迟和治疗困境。

为填补这一空白，国家儿科研究所代谢中心的研究团队开展了该国最大规模的ARG1d队列研究。通过分析1994-2024年间24例患者的临床资料，发现仅29.2%通过NBS确诊，其余患者平均需6.7年才能确诊，期间平均就诊4个专科。更令人担忧的是，76.4%的患者存在治疗依从性问题，导致66.7%的迟诊患者出现严重生长迟缓(身高Z值<-3)。研究还首次揭示墨西哥ARG1d的分子特征——27.7%患者携带葡萄牙来源的p.(Arg21*)变异，并重新分类了原被视作意义未明变异(VUS)的c.767_769del为致病突变。这些发现为墨西哥制定精准防控策略提供了关键证据，论文发表于《Molecular Genetics and Metabolism Reports》。

研究采用多维度方法：1) 回顾性分析24例ARG1d患者的临床档案；2) 使用WHO Anthro软件评估生长参数；3) 通过高效液相色谱/质谱检测血氨和氨基酸水平；4) 应用MetaboAnalyst 6.0进行代谢组学分析；5) 对13例患者进行全外显子测序(WES)，采用ACMG/AMP指南进行变异分类。

临床特征分析显示，迟诊患者100%存在步态异常，94%出现全面发育迟缓，显著高于NBS组(57.1%)。代谢组学发现Arg/Orn、Arg/Val和Arg/Leu比值具有最佳鉴别力(VIP>1.5)。分子研究发现9种ARG1变异，其中p.(Arg21*)、p.(Gly142Glu)和剪切突变c.466-1G>C分别占27.7%、22.3%和16.7%。值得注意的是，尽管p.(Arg21*) homozygous患者Arg-03预后不良，但早期干预的复合杂合子患者Arg-24实现了完全正常的神经发育，凸显NBS的关键作用。

讨论部分强调三个核心发现：首先，墨西哥ARG1d诊断延迟(6.7年)远超国际报道，反映基层医生认知不足；其次，p.(Arg21*)的高频出现暗示葡萄牙基因流影响，需开展单倍型分析验证；最后，治疗依从性差与特殊配方获取困难直接相关，提示需要开发酶替代疗法等替代方案。作者建议将ARG1d纳入墨西哥NBS项目，并建立专病管理中心——这不仅能改善患者预后，更有助于揭示该病在拉丁美洲人群中的独特流行病学特征。

这项研究首次系统描绘了墨西哥ARG1d的临床-分子图谱，为资源有限地区优化诊疗路径提供了范本。特别是发现早期干预可突破基因型限制实现良好预后，为全球ARG1d管理贡献了重要证据。未来需扩大样本量验证南部墨西哥的突变热点现象，并探索p.(Arg21*)的历史传播路径，这将为美洲殖民史的遗传学研究提供新视角。