综述：自闭症精准诊断的进展：来自大规模基因组研究的启示

这篇综述系统总结了自闭症谱系障碍（ASD）遗传学研究的重大进展，涵盖全外显子测序（WES）和全基因组测序（WGS）发现的编码/非编码变异、短串联重复序列（STRs）和多基因评分（PS）的临床价值，并探讨了基因靶向治疗（如ASO/CRISPR）和风险预测模型的转化潜力。

　　

引言

自闭症谱系障碍（ASD）是一种具有复杂遗传基础的神经发育疾病。近年来，大规模全外显子测序（WES）和全基因组测序（WGS）研究通过扩大样本量和提高祖先多样性，显著推进了ASD相关基因的发现。WGS不仅识别了编码变异，还检测到增强子、启动子和非翻译区（UTR）等调控元件中的非编码风险变异，这些发现推动了对神经发育功能影响的实验验证。

大规模基因组数据集

自闭症测序联盟（ASC）通过开发TADA等统计模型，从Simons Simplex Collection（SSC）和SPARK队列中鉴定出102个ASD关联基因（FDR ≤ 0.1）。WGS研究进一步在拉丁美洲（GALA）和东亚人群中发现了新的风险基因如SLC35G1，并揭示性别特异性基因（女性98个，男性461个）。单细胞转录组分析证实这些基因在神经元谱系中富集，例如SHANK3和ARID1B分别调控突触组织和染色质可及性。

风险非编码变异

非编码区域通过调控元件影响基因表达。早期WGS研究发现ASD患者中de novo变异在3′UTR和保守启动子区富集。短串联重复序列（STRs）如DMPK扩展可解释2.6%的ASD风险，并与低智商相关。实验验证显示，5′UTR变异通过MPRA影响神经元翻译活性，而GWAS常见变异通过改变转录因子结合位点（如rs324017 near LRP1）调控神经元兴奋性。

多基因负担模型

GWAS研究揭示ASD多基因评分（PS）与罕见变异存在拮抗效应：携带de novo截断变异的个体PS较低，符合阈值模型假说。性别分析表明女性ASD患者需要更高遗传负荷（“女性保护效应”），而男性表现出更大的遗传变异性。PS与发育里程碑的整合模型（AUROC=0.65）可预测55%的智力障碍共病。

临床转化机遇

基因治疗领域取得突破：ASO靶向UBE3A-ATS成功激活Angelman综合征小鼠模型的父源等位基因；RNA编辑技术校正MECP2^G311A突变改善Rett综合征小鼠生存率。剪接变异（如RNU4-2）被确认为神经发育障碍的常见单基因病因，而深度学习工具（如STAR-NN）通过整合WES数据将ASD预测AUC提升至0.73。

挑战与展望

当前ASD研究存在三大缺口：1）仅58/72个高置信基因（FDR≤0.001）完成功能验证；2）非编码变异在天然染色质环境中的功能仍待解析；3）PS预测效力受限于祖先多样性。未来需结合空间转录组（如Sei模型）和扰动模拟（scGPT）来揭示基因组合效应，同时探索体细胞突变和环境因素（如母体免疫激活）的交互作用。

结论

基因组学研究已绘制出ASD的多层次遗传架构，从de novo突变到多基因累加效应。尽管基因治疗和风险预测尚处早期阶段，靶向RNA（如ASO）和深度学习模型展现出临床转化潜力。扩大功能基因组学研究与多样化队列建设将是实现精准诊疗的关键。