TIM-3/HMGB-1通路在心肌梗死后心脏炎症中的作用机制及治疗潜力

本研究揭示了TIM-3/HMGB-1通路在心肌梗死(MI)后心脏炎症中的关键作用。研究人员通过多组学分析发现，心肌细胞释放的HMGB-1与髓系细胞TIM-3结合可促进巨噬细胞向促炎表型极化，激活NLRP3炎症小体，这一发现为靶向免疫检查点治疗心血管疾病提供了新思路。

　　

心血管疾病领域对免疫检查点(ICs)的研究长期集中于肿瘤领域，而在心肌梗死(MI)后的炎症调控中仍存在认知空白。TIM-3作为新兴免疫检查点，其配体高迁移率族蛋白B1(HMGB-1)和半乳糖凝集素-9(Gal-9)已被发现与心力衰竭严重程度相关，但它们在心肌缺血后炎症微环境中的时空动态及机制尚不明确。荷兰格罗宁根大学医学中心等机构的研究团队通过整合血清学、单细胞测序和空间组学技术，首次系统阐明了TIM-3/HMGB-1轴在MI后心脏炎症中的调控作用，相关成果发表于《npj Cardiovascular Health》。

研究采用GIPS-III临床试验队列(n=357)的血清样本分析TIM-3配体与心脏重塑的关联；对CardioLines研究的PBMCs单细胞RNA测序数据(n=76)进行二次分析；结合公开的人类心脏单核RNA测序数据集(n=191,795细胞)和空间转录组数据；并通过体外巨噬细胞极化实验验证机制。

Circulating levels of TIM-3 ligands are associated with cardiac remodeling after MI
血清学分析显示，MI后24小时Gal-9水平与4个月时梗死面积正相关(β=-0.258,p=0.006)，HMGB-1和CEACAM1与左室射血分数(LVEF)负相关(β=-0.210,p=0.026；β=-0.189,p=0.040)。多变量校正后Gal-9和HMGB-1仍保持显著关联，而PD-1/CTLA-4配体无此关联。

In peripheral blood, lymphoid cells downregulate TIM-3 expression in the acute phase post-MI while myeloid cells maintain it
单细胞测序揭示MI后24小时淋巴细胞(CD4⁺/CD8⁺ T细胞和NK细胞)中HAVCR2(TIM-3编码基因)显著下调，而髓系细胞TIM-3表达维持至8周后才下调，提示先天与适应性免疫细胞的时空调控差异。

TIM-3 and its ligands expressed at different regions during myocardial infarction
心脏单核测序显示缺血区心肌细胞HMGB1基因表达显著上调(较对照p<0.01)，配体-受体分析预测其与髓系细胞TIM-3互作。空间转录组证实HMGB-1⁺心肌细胞与TIM-3⁺髓系细胞在缺血区的共定位。

Increased TIM-3 expression in activated, pro-inflammatory macrophages in the ischemic zone
巨噬细胞亚群分析发现，促炎型SPP1⁺巨噬细胞在缺血区富集，其TIM-3表达量显著高于LYVE⁺(驻留型)和CCL18⁺(抗炎型)巨噬细胞(p<0.05)，且NLRP3炎症小体通路激活。

HMGB-1 stimulation of macrophages in vitro induces M1 polarization
体外实验证实5μg/mL HMGB-1刺激使THP-1源性巨噬细胞M1标记物(IL6、CXCL10)表达增加2-3倍，同时上调TIM-3而非RAGE/TLR4。TIM-3中和抗体可完全阻断HMGB-1诱导的IL-6升高(p=0.0154)及CASP1/IL1B/IL18表达。

研究结论指出，TIM-3/HMGB-1轴通过以下机制参与MI后病理进程：(1)损伤心肌细胞释放HMGB-1作为危险信号；(2)HMGB-1与髓系细胞TIM-3结合促进促炎巨噬细胞极化；(3)该互作激活NLRP3炎症小体通路，加剧心脏炎症。与经典DAMP受体(RAGE/TLR4)相比，TIM-3在缺血区显示出更特异的相互作用模式。讨论部分强调，这是首次在人类心脏中证实TIM-3可作为HMGB-1的功能性受体，为开发靶向免疫检查点的心血管疗法提供了理论依据。研究同时提出未解问题：TIM-3调控巨噬细胞极化的下游信号通路，以及该互作对心肌纤维化的长期影响仍需深入探索。