蛋白磷酸酶2A调控亚基PR55α通过激活YAP协同KRASG12D驱动胰腺癌发生的分子机制

来自研究人员的最新研究揭示了蛋白磷酸酶2A（PP2A）调控亚基PR55α在胰腺癌发生中的关键作用。通过结合KRASG12D突变，PR55α显著促进细胞增殖、迁移和锚定非依赖性生长，其机制涉及抑制MST/LATS通路并激活YAP信号。该研究为KRAS驱动型肿瘤的靶向治疗提供了新思路。

　　

在人类细胞中，蛋白磷酸酶2A（PP2A）全酶几乎承担了50%的丝氨酸/苏氨酸（Ser/Thr）去磷酸化活性，但其在肿瘤发生中的作用仍待深入探索。这项研究聚焦于PP2A的调控亚基PR55α，发现其能与致癌突变体KRAS^G12D狼狈为奸，共同推动胰腺导管细胞的恶性转化。

实验采用端粒酶永生化的人胰腺导管细胞（HPNE）作为模型，当同时引入PR55α和KRAS^G12D时，这些细胞瞬间"黑化"——增殖速度飙升、迁移能力增强，甚至获得悬浮生长的"超能力"，这些特征都是细胞癌变的经典标志。深入机制研究发现，PR55α本就擅长激活肿瘤关键调控因子YAP，而KRAS^G12D的加入更是如虎添翼，二者联手压制了Hippo通路中的MST/LATS级联反应。当研究人员用抑制剂阻断YAP时，这些细胞的转化能力立刻土崩瓦解，证实了YAP在这个致癌联盟中的核心地位。

最令人振奋的是动物实验：携带PR55α和KRAS^G12D的HPNE细胞在小鼠体内成功"安营扎寨"，形成肿瘤。这项研究不仅揭示了PP2A家族成员在KRAS驱动型肿瘤中的特殊作用，更为胰腺癌这个"癌中之王"的治疗提供了新的潜在靶点。