RBM5通过招募MGC32805以三明治模式诱导ΔFAS新抗原并触发FAS功能转换：在结直肠癌中的机制与意义

来自某研究团队的研究人员针对结直肠癌(CRC)中pre-mRNA可变剪接(AS)的调控机制展开研究，揭示了剪接因子RBM5通过招募长链非编码RNA MGC32805，协同抑制细胞凋亡、促进迁移及5-氟尿嘧啶(5-FU)耐药的作用。研究发现二者通过驱动FAS基因外显子6(Exon6)的跳跃，降低促凋亡亚型mFAS表达，同时上调抗凋亡亚型ΔFAS，并在CRC细胞和小鼠移植瘤模型中验证了这一机制。研究还阐明了RBM5的ZnF-C2H2结构域(Leu650/Arg681)与MGC32805的"GUACG"基序特异性结合，以及MGC32805通过阻断E3泛素连接酶PRPF19对RBM5的降解来增强其稳定性的分子细节。该研究为肿瘤表观遗传异质性提供了新见解，并揭示了AS水平上肿瘤新抗原功能转换的创新机制。

　　

在肿瘤发生过程中，pre-mRNA可变剪接(alternative splicing, AS)如同基因表达的"分子剪刀手"，通过重塑转录本多样性推动肿瘤异质性。这项研究揭开了剪接因子RBM5与长链非编码RNA MGC32805这对"罪恶搭档"在结直肠癌(CRC)中的作案手法：它们以独特的"三明治"合作模式，将促凋亡的FAS受体改造成抗凋亡的ΔFAS亚型。

分子侦探们发现，RBM5的锌指结构域(ZnF-C2H2)中Leu⁶⁵⁰和Arg⁶⁸¹如同精准的"密码锁"，专门识别MGC32805上的GUACG(-1299~-1303)基序。而MGC32805则化身"保镖"，通过占据Lys⁶⁴⁵位点阻止E3泛素连接酶PRPF19对RBM5的降解，显著延长了这个致癌剪接因子的"职业生涯"。

更精妙的是，RBM5的His⁶⁶⁵和Leu⁶⁶⁸像"分子镊子"般钳住FAS外显子6旁的GAACAAA序列，促使外显子跳跃事件发生。这种剪接重编程使得促凋亡的mFAS亚型产量锐减，而具有肿瘤保护作用的ΔFAS亚型大幅增加，如同给癌细胞穿上了"防弹衣"，不仅抵抗5-FU化疗，还获得转移超能力。

该研究不仅绘制出RBM5/MGC32805分子协同作用的精细图谱，更开创性地揭示：肿瘤细胞竟能通过AS"魔术"将抑癌基因FAS改头换面变成致癌帮手。这一发现为理解肿瘤表观遗传可塑性提供了全新视角，也为CRC的靶向治疗指明了新方向。