他克莫司与吡非尼酮联合治疗通过抑制TGFβ1/Smad2/3信号通路改善小鼠肺纤维化的机制研究

【编辑推荐】针对间质性肺疾病（ILD）中不可逆肺纤维化治疗难题，本研究探索了他克莫司（TAC）与吡非尼酮（PFD）联合疗法对博来霉素（BLM）诱导的小鼠肺纤维化模型的干预效果。通过生存率、病理学分析及分子机制验证，证实双药联用较单药显著抑制TGFβ1/Smad2/3通路活性，减轻炎症与胶原沉积，为临床联合用药提供新依据。

　　

间质性肺疾病（ILD）如同肺部悄然蔓延的"疤痕"，特别是特发性肺纤维化（IPF）患者，诊断后中位生存期仅2-4年。博来霉素（BLM）作为化疗药物虽能抗癌，却会引发剂量限制性肺纤维化，这种矛盾如同"双刃剑"，使得探索高效低毒的治疗方案成为迫切需求。现有单一药物疗效有限，而联合治疗策略因其协同效应和减少耐药性的优势备受关注。吡非尼酮（PFD）作为抗纤维化明星药物，与他克莫司（TAC）这一经典免疫抑制剂联用能否"双管齐下"破解纤维化难题？来自西京医院的研究团队在《Pathology - Research and Practice》发表的研究给出了肯定答案。

研究采用BLM诱导的C57BL/6J小鼠肺纤维化模型，通过生存分析、肺组织湿干重比测定、HE与Masson染色评估病理改变，结合Western blotting和RT-qPCR检测TGFβ1/Smad2/3通路关键分子表达。结果显示，32 mg/kg TAC联合100 mg/kg PFD治疗较单药显著提高生存率（p<0.05），病理切片显示肺泡结构破坏和蓝色胶原沉积减少。分子层面证实双药协同下调α-SMA、Col1_α1等促纤维化标志物，并抑制磷酸化Smad2/3蛋白表达。

关键发现

1. 生存与病理改善：联合组小鼠体重回升速度较单药组快15%，肺湿干重比降低21%，提示水肿减轻。
2. 分子机制：TAC+PFD使TGFβ1受体Ⅱ型（TβRⅡ）表达量下降至BLM组的43%，阻断下游Smad2/3磷酸化级联反应。
3. 基因调控：促纤维化因子TGFβ1 mRNA水平被抑制62%，而抗纤维化因子MMP9上调2.1倍。

这项研究首次阐明TAC与PFD通过"双靶点钳制"TGFβ1/Smad2/3通路的协同机制，为临床转化提供重要依据。但需注意研究未使用特异性通路抑制剂验证靶点特异性，且样本量较小。未来可探索双药在人体IPF中的剂量优化及与其他通路（如Wnt/β-catenin）的交互作用。该成果不仅为ILD联合治疗树立新范式，更为"老药新用"策略在纤维化疾病中的应用开辟思路。