抗血管生成联合免疫检查点抑制剂重塑“冷”软组织肉瘤肿瘤微环境：regorafenib与avelumab的II期临床试验

为解决“冷”软组织肉瘤（STS）对免疫治疗耐药的问题，法国研究团队开展了一项II期临床试验（REGOMUNE），探索抗血管生成药物regorafenib（靶向VEGFR2）联合PD-L1抑制剂avelumab的疗效。结果显示，联合治疗可显著增加CD8+ T细胞和B细胞浸润，但客观缓解率仅11%，提示需进一步优化策略。该研究为重塑免疫抑制性肿瘤微环境（TME）提供了新思路。

　　

软组织肉瘤（STS）是一类高度异质性的恶性肿瘤，约80%病例表现为“冷肿瘤”特征——缺乏成熟三级淋巴结构（mTLS）和免疫细胞浸润，导致免疫检查点抑制剂（ICI）单药疗效不佳。这种免疫“荒漠化”现象与异常的肿瘤血管生成密切相关：过度表达的血管内皮生长因子（VEGF）不仅促进血管畸形，还通过抑制树突细胞成熟、招募免疫抑制性细胞等方式构建免疫排斥微环境。如何将“冷”STS转化为“热”肿瘤，成为临床研究的重大挑战。

法国Bergonié研究所等机构的研究团队在《Signal Transduction and Targeted Therapy》发表了一项开创性研究。他们提出假说：通过抗血管生成药物regorafenib（靶向VEGFR2等多激酶）重塑肿瘤血管网络，可能解除TME的免疫抑制，从而增强PD-L1抑制剂avelumab的疗效。REGOMUNE试验首次针对mTLS阴性STS患者（n=49）评估该联合方案，发现尽管客观缓解率（ORR）仅11%，但免疫分析揭示了关键生物学变化——治疗显著增加了CD8⁺ T细胞和B细胞浸润，并上调了PD-1表达。这些发现为后续优化联合策略提供了重要依据。

关键技术方法
研究采用多组学策略：1) 基于Olink Explore HT平台的血浆蛋白质组学分析5300种蛋白；2) 7色多重免疫荧光（mIF）检测肿瘤组织CD8⁺/CD4⁺ T细胞、B细胞（CD20⁺）和M2巨噬细胞（CD163⁺）空间分布；3) 液相色谱-质谱（LC-MS）代谢组学分析色氨酸代谢通路；4) 贝叶斯适应性试验设计动态评估疗效。

研究结果

免疫细胞动态变化

多重免疫荧光显示，6/7患者CD8⁺ T细胞密度增加（中位数2.1倍），B细胞在4/7患者中升高（图4b）。空间分析发现B细胞与CD3⁺ T细胞邻近性增强（图4d），但未形成TLS结构。PD-1在T细胞表达显著上调（p<0.05），提示免疫激活状态。

血浆生物标志物
蛋白质组学检测到sPD-L1（可溶性PD-L1）水平上升最显著（图3c），与免疫治疗耐药相关。代谢组学显示色氨酸（L-Tryptophan）消耗加剧，其通过犬尿氨酸（Kynurenine）通路促进免疫抑制。

临床疗效与局限性
中位无进展生存期（PFS）仅1.8个月，但15.1个月的中位总生存期（OS）优于历史数据。值得注意的是，免疫浸润增加与临床反应无显著相关性，提示单纯增加免疫细胞数量不足以克服耐药，需解决T细胞功能耗竭等问题。

结论与展望
该研究首次证实抗血管生成治疗可改变“冷”STS的免疫景观，但sPD-L1上调与色氨酸代谢异常揭示了新的耐药机制。未来需探索三重联合策略：1）优化regorafenib剂量以减少血管过度修剪；2）联合IDO（吲哚胺2,3-双加氧酶）抑制剂阻断色氨酸代谢；3）使用CD40/LTβR激动剂诱导TLS形成。这些发现为STS精准免疫治疗提供了路线图，其多组学分析框架也可推广至其他“冷肿瘤”研究。