综述：乳酸在铁死亡调控中的作用：肿瘤进展与治疗的新视角

这篇综述系统阐述了乳酸（lactate）作为糖酵解副产物和信号分子，通过调控能量代谢、脂肪酸代谢、氧化还原稳态及蛋白质乳酸化修饰（lactylation），在铁死亡（ferroptosis）中发挥的双重作用：非肿瘤条件下促进铁死亡，而肿瘤微环境（TME）中通过激活AMPK-SREBP1-SCD1通路、抑制ACSL4/LPCAT3介导的多不饱和脂肪酸（PUFA）过氧化等机制诱导肿瘤细胞铁死亡抵抗，为靶向乳酸代谢的肿瘤治疗提供新策略。

　　

乳酸代谢与功能

乳酸主要来源于糖酵解，经乳酸脱氢酶（LDH）催化生成，通过单羧酸转运蛋白（MCT1/4）在细胞间穿梭。作为能量载体，乳酸参与三羧酸循环（TCA）供能；通过调节NAD⁺/NADH平衡维持氧化还原稳态；通过激活GPR81受体或诱导组蛋白/非组蛋白乳酸化修饰（如H3K18la、MDH2 K241la）调控基因表达和蛋白功能。

乳酸在铁死亡中的双重作用

非肿瘤疾病（如心肌缺血再灌注损伤、脓毒症）：乳酸积累通过抑制AMPK/GPX4轴或诱导PCK2乳酸化，促进线粒体功能障碍和铁死亡。肿瘤微环境中，乳酸通过以下机制抵抗铁死亡：

1. 代谢重编程：激活AMPK-SREBP1-SCD1通路，增加单不饱和脂肪酸（MUFA）合成，替代易氧化的PUFA；
2. 抗氧化系统：组蛋白H4K12la上调GCLC表达增强谷胱甘肽（GSH）合成，非组蛋白NSUN2 K508la稳定GCLC mRNA；
3. 铁代谢干预：H3K14la促进铁转运蛋白（TFRC）转录，抑制铁输出蛋白（FPN1），增加细胞内游离铁；
4. 线粒体调控：MDH2 K241la导致线粒体碎片化和ROS累积。

靶向乳酸的铁死亡调控策略

1. 纳米材料：搭载乳酸氧化酶（LOX）的纳米颗粒消耗乳酸并生成H₂O₂，增强Fenton反应（如PM@ESL NPs）；
2. MCT抑制剂：阻断MCT4介导的乳酸外排，诱导胞内酸化和铁死亡（如siMCT4-PAMAM）；
3. 表观遗传干预：HDAC抑制剂降低HDAC1 K412乳酸化，通过m6A修饰减少FSP1表达，增敏化疗。

临床转化潜力

乳酸化修饰（如H3K18la）可作为铁死亡敏感性的生物标志物；靶向乳酸代谢的联合治疗（如LOX纳米颗粒联合PD-1抑制剂）在肝癌、三阴性乳腺癌中显示协同抗肿瘤效果。未来需解决金属纳米材料毒性问题，并开发实时监测技术推动临床转化。