综述：小分子缺氧诱导因子抑制剂在癌症治疗中的研发进展

这篇综述系统阐述了缺氧诱导因子（HIF-1/HIF-2）在肿瘤进展中的核心作用，重点介绍了靶向HIF的小分子抑制剂（如已获批的HIF-2抑制剂belzutifan）的研发策略与临床前景，特别探讨了其与免疫检查点阻断（ICB）联用的协同潜力，为克服肿瘤缺氧微环境治疗耐药提供了新思路。

　　

缺氧诱导因子：肿瘤进化的氧气传感器

Abstract
缺氧诱导因子HIF-1和HIF-2通过调控数千种基因的转录，在癌症进展中扮演关键角色。小鼠模型证实，抑制其表达可阻断肿瘤生长、血管化和转移。目前已报道多种具有抗肿瘤活性的小分子HIF抑制剂，其中HIF-2抑制剂belzutifan已获批用于肾细胞癌治疗。双靶向HIF-1/2的抑制剂正在研发中，尤其在与免疫检查点阻断联用时展现出广阔前景。

Introduction
当前癌症治疗的三大策略——早期检测、靶向突变和免疫治疗——均存在局限性。而第四种策略聚焦于肿瘤缺氧微环境：快速增殖的癌细胞与紊乱的血管系统导致氧气供需失衡，激活HIF通路。HIF-1α的稳定性受氧依赖性羟化酶（PHD）调控，其与HIF-1β形成的异源二聚体可结合缺氧反应元件（HRE）5’-RCGTG-3’，激活包括促红细胞生成素（EPO）在内的9000余个靶基因。

HIF Target Genes Contribute to Every Key Aspect of Cancer Progression
HIF靶基因参与肿瘤代谢重编程（如GLUT1）、血管生成（VEGF）、转移（MMP）和免疫逃逸（PD-L1）。值得注意的是，HIF-1α过表达与膀胱癌、乳腺癌等20余种癌症患者死亡率显著相关，而HIF-2α在肾细胞癌中起主导作用。

Echinomycin
通过U251胶质母细胞瘤细胞的HRE-荧光素酶报告系统筛选发现，抗生素echinomycin能阻断HIF-1与DNA结合，但其治疗窗较窄。

Is Inhibiting Two HIFs Better than One?
在多数癌症中，HIF-1主导早期适应反应，而HIF-2驱动慢性缺氧应答。双靶向抑制剂可能更有效，但需平衡对EPO产生等生理功能的影响。

未来展望
深入解析HIF-1/2的靶基因选择机制、开发组织特异性递送系统，以及探索其与表观遗传调控因子（如BRD4）的协同作用，将是该领域的重要方向。