口服可卡因自我给药模型中食欲性与完成性行为孵化的分离机制研究

为解决可卡因使用障碍(CUD)治疗中药物渴求随时间增强的机制问题，研究人员通过口服可卡因自我给药模型，首次分离了食欲性(寻求)与完成性(摄取)行为的神经行为学特征。研究发现可卡因组小鼠在21天戒断后出现杠杆按压(寻求行为)的孵化现象，而糖精组则表现为杂志入口(摄取行为)的增强。同时发现伏隔核(NAc)中胶质谷氨酸转运体GLT-1表达下调。该研究为不同给药途径下的药物渴求机制提供了新见解，对开发靶向GLT-1的抗复吸药物具有重要指导意义。

　　

可卡因使用障碍(Cocaine Use Disorder, CUD)是全球范围内日益严重的公共卫生危机，其最棘手的临床特征便是戒断后持续增强的药物渴求现象——这种现象被称为"药物渴求的孵化效应"。尽管过去二十年里科学家们通过静脉自我给药(IVSA)模型积累了丰富数据，但该模型存在一个根本性缺陷：动物通过按压杠杆获取药物时，寻求行为(按压杠杆)与摄取行为(静脉注射)在时间上完全重叠，使得研究者无法区分孵化效应究竟反映的是食欲性还是完成性行为的增强。更麻烦的是，小鼠静脉导管长期维持的技术难题限制了转基因模型的应用。

针对这些瓶颈，来自Drexel大学的研究团队在《Pharmacology Biochemistry and Behavior》发表了一项创新研究。他们开发了口服可卡因自我给药模型，巧妙利用杠杆按压(寻求)与舔舐杂志入口(摄取)的时空分离特性，首次在可卡因研究中实现了两种行为的解耦分析。研究不仅证实口服途径能产生显著的血脑可卡因浓度，更发现可卡因+糖精组小鼠在21天戒断后表现出杠杆按压行为的特异性增强，而纯糖精组则出现杂志入口行为的孵化。这种双重解离现象提示：不同强化物类型可能通过独立神经机制驱动渴求的孵化。在机制层面，研究者发现可卡因暴露会导致伏隔核(Nucleus Accumbens, NAc)中胶质谷氨酸转运体GLT-1的持续性下调，这与经典静脉给药模型的结果一致，表明GLT-1可能是跨给药途径的共有靶点。

研究采用的关键技术包括：建立口服可卡因自我给药的行为学范式，通过高效液相色谱-质谱联用技术(LC-MS/MS)检测血脑组织中的可卡因及其代谢物浓度，使用Western blot分析NAc脑区GLT-1蛋白表达，并采用57只C57BL/6J雄性小鼠进行纵向行为学观察。

在"Blood and brain cocaine concentrations following oral self-administration"部分，LC-MS/MS数据显示口服给药1-2小时后，小鼠血液和脑组织中可检测到可卡因及其代谢物BZE，且浓度与消耗量呈正相关(r=0.72-0.89)，证实该模型具备药代动力学有效性。"Discussion"部分指出，与静脉给药相比，口服模型展现出独特的神经行为学特征——可卡因组选择性地强化寻求行为而非摄取行为，这种差异可能与不同给药途径导致的药效学特征有关。

最重要的发现体现在GLT-1表达变化上。作为调控突触间隙谷氨酸浓度的关键分子，GLT-1的下调会直接导致NAc区谷氨酸能神经传递异常。研究者观察到这种下调与戒断时长无关，提示可卡因可能造成GLT-1的持续性损伤。这一发现为理解不同强化物(药物vs自然奖赏)的孵化机制提供了新视角：糖精引发的摄取行为孵化可能依赖其他神经递质系统，而可卡因特异的寻求行为增强则与谷氨酸能神经可塑性密切相关。

该研究的突破性价值体现在三个方面：首先，建立的小鼠口服模型克服了静脉给药的局限性，为利用转基因动物研究药物渴求机制开辟了新途径；其次，行为学上的双重解离现象提示临床治疗可能需要针对不同复发动机(渴求vs愉悦)制定差异化策略；最后，GLT-1的跨模型一致性使其成为抗复吸药物开发的优选靶点。正如通讯作者Jacqueline M Barker在结论部分强调的，这项研究"为理解给药途径如何影响孵化效应的神经基础设立了新标准"，其发现将推动针对特定复发类型的精准干预策略发展。