TRPV1受体缺失增强雄性小鼠对甜味尼古丁溶液的摄入行为而非觅药动机

本研究针对尼古丁成瘾初期感官机制，通过TRPV1受体(TRPV1R)基因敲除小鼠模型，首次揭示该受体缺失会降低尼古丁溶液的口腔厌恶感，显著增加摄入量但未增强动机行为，为理解吸烟易感性提供新靶点。成果发表于《Pharmacology Biochemistry and Behavior》。

　　

烟草烟雾中的尼古丁不仅是成瘾的核心物质，其独特的感官特性更是影响吸烟行为的关键因素。当新手尝试第一支烟时，口腔灼烧感和刺激性往往成为继续吸烟的障碍，这种保护性反应背后的分子机制却鲜为人知。法国波尔多大学的研究团队将目光投向瞬时受体电位香草酸亚型1(TRPV1)受体——这个以感知辣椒素灼痛感闻名的离子通道，发现它同样能被尼古丁激活。团队在《Pharmacology Biochemistry and Behavior》发表的研究揭示：TRPV1受体缺陷会打破机体对尼古丁的天然防御机制，显著增加摄入量却不改变成瘾核心特征，这一发现为预防吸烟行为提供了全新干预靶点。

研究采用TRPV1R基因敲除(KO)与野生型(WT)雄性小鼠，通过口腔自我给药(OSA)范式系统评估成瘾各阶段行为。关键实验技术包括：1) 操作性条件反射训练(FR2/FR3程序)；2) 剂量反应曲线测试(0.03-1 mg/kg尼古丁)；3) 渐进比率(PR)动机评估；4) 线索诱导的复吸模型。所有动物来自法国Charles River实验室，实验在昼夜颠倒环境下进行以匹配小鼠活动周期。

主要结果
Subjects
采用C57BL6J背景的TRPV1R KO与WT雄性小鼠，确保遗传背景一致性。

Saccharin pretraining
蔗糖预训练显示两组小鼠获得性行为无差异，排除基础学习能力干扰。

Acquisition phase
KO小鼠对含糖尼古丁溶液(甜味尼古丁)的主动舔舐次数较WT增加35%，显示TRPV1R缺失降低口腔厌恶。

Dose-response curve
在0.03-1 mg/kg剂量范围内，KO组摄入量始终高于WT组，证实TRPV1R缺陷广泛影响不同浓度尼古丁的接受度。

Motivation assessment
渐进比率测试中两组突破点无差异，表明增加的摄入量未转化为更强的药物渴求。

Cue-induced reinstatement
环境线索诱发的复吸行为两组相当，提示TRPV1R不参与尼古丁的条件性奖赏记忆。

Discussion
研究首次阐明TRPV1R在尼古丁口腔感觉中的双重作用：其激活产生的灼痛感构成天然防御屏障，但受体缺陷仅影响初始摄入而非成瘾核心进程。这一发现解释为何吸烟者TRPV1R功能下调（如咳嗽反射减弱），可能是长期适应的结果而非成瘾诱因。临床启示在于：针对TRPV1R的调节可能通过增强尼古丁初始厌恶感预防吸烟行为，但对已形成依赖者效果有限。研究创新性地将感官神经生物学与成瘾行为学结合，为"首次吸烟体验"的分子机制提供重要证据。

研究局限性在于仅使用雄性小鼠，而女性吸烟者常报告更强的感官敏感度。团队在讨论部分建议未来研究应关注：1) TRPV1R与苦味受体(如TAS2Rs)的协同作用；2) 该通路在电子烟新型尼古丁盐感知中的作用。这些发现为开发靶向口腔感觉的戒烟辅助工具奠定理论基础。