综述：cAMP直接激活交换蛋白（EPAC）信号在血管重塑中的作用

这篇综述系统阐述了EPAC（cAMP直接激活交换蛋白）信号在血管重塑中的核心作用，涵盖其在内皮细胞屏障功能、炎症调控、血管新生（angiogenesis）及平滑肌细胞（VSMC）表型转换中的双重调节机制，并探讨了EPAC作为动脉粥样硬化、糖尿病视网膜病变（DR）和卒中治疗靶点的潜力。文章整合了EPAC1/EPAC2亚型特异性功能、Rap1/RhoA通路调控及新型抑制剂开发进展，为血管疾病治疗提供新视角。

　　

EPAC信号：血管重塑的双刃剑

引言
血管重塑是血管结构功能动态调整的过程，涉及内皮细胞（ECs）、平滑肌细胞（VSMCs）和周细胞的协同作用。cAMP直接激活交换蛋白（EPAC）作为cAMP的关键效应器，通过调控Rap1/Rap2小G蛋白，独立于经典PKA通路，在血管稳态与疾病中扮演复杂角色。

EPAC的结构与调控
哺乳动物EPAC存在EPAC1和EPAC2两种亚型，其结构包含N端调节区（DEP域和cAMP结合域）和C端催化区（CDC25-HD域）。cAMP结合诱导构象变化，解除自抑制状态，激活Rap1/2。EPAC1还可通过液-液相分离（LLPS）形成生物分子凝聚体，拓展其非经典功能。

内皮细胞功能调控

• 屏障保护：EPAC1/Rap1通过增强VE-钙黏蛋白介导的细胞连接、抑制RhoA活性及稳定微管，降低通透性。例如，EPAC1缺失小鼠表现为出血时间延长和血管渗漏增加。
• 炎症平衡：EPAC1通过SOCS3抑制JAK/STAT3通路，下调IL-6和TNF-α，但促进ICAM-1/VCAM-1表达，呈现抗炎与促炎双重性。
• 血管新生争议：EPAC1在缺氧条件下通过抑制Notch信号（γ-分泌酶抑制）和激活VEGFR2促进病理性血管生成，而EPAC2则抑制微血管内皮细胞成管。

平滑肌与周细胞作用

• VSMC表型转换：EPAC1通过PI3K/Akt促进PDGF驱动的迁移增殖，但PKA协同下可抑制ERK/JNK通路，呈现环境依赖性。
• 周细胞丢失：糖尿病视网膜中EPAC1上调诱导线粒体分裂和ROS生成，导致周细胞凋亡，而EPAC1缺失可保护毛细血管完整性。

疾病关联与治疗潜力

• 动脉粥样硬化：EPAC1通过PKC/LOX-1正反馈促进泡沫细胞形成，缺失可减少斑块负荷。
• 卒中：EPAC1调控tPA释放和血脑屏障（BBB）修复，但抑制其活性可减轻缺血再灌注损伤。
• 病毒感染：EPAC1/2分别促进埃博拉（内吞抑制）和呼吸道合胞病毒（RSV）复制，成为广谱抗病毒靶点。

药理学工具
ESIs（如ESI-09）和变构抑制剂（如I942）通过竞争cAMP结合或稳定自抑制构象阻断EPAC活性，而AM-001等亚型选择性化合物为精准干预提供可能。

未来展望
EPAC亚型组织分布和信号微域特异性提示需开发时空精准调控策略，其双重角色要求疾病阶段依赖性干预，为血管疾病治疗开辟新路径。