橙皮苷增强顺铂对小鼠艾氏腹水癌肝细胞毒性的治疗潜力及其肝保护作用机制研究

本研究针对顺铂(Cis)治疗艾氏腹水癌(EAC)时存在的肝毒性问题，探索了天然黄酮类化合物橙皮苷(Hesp)的协同抗癌与肝保护作用。通过建立EAC小鼠模型，研究人员发现Hesp能显著改善EAC引起的肝功能损伤（降低ALT/AST水平）、抑制肿瘤标志物AFP表达，并通过调节氧化应激指标（MDA/GSH/CAT）和凋亡相关蛋白（Ki-67/caspase-3）增强顺铂疗效。该研究为开发基于天然产物的肿瘤辅助治疗方案提供了实验依据。

　　

癌症作为全球主要致死疾病之一，其治疗过程中化疗药物的毒副作用始终是临床面临的重大挑战。顺铂(Cisplatin, Cis)作为经典化疗药物，虽能通过DNA交联作用杀伤肿瘤细胞，但伴随的肝毒性严重限制其临床应用。与此同时，源自柑橘类水果的天然黄酮苷——橙皮苷(Hesperidin, Hesp)因其抗氧化、抗炎和潜在的抗癌特性引起学界关注。这种背景下，埃及Sadat City大学兽医学院的研究团队在《Scientific Reports》发表了一项创新研究，揭示Hesp如何通过双重机制增强Cis对艾氏腹水癌(Ehrlich ascites carcinoma, EAC)的治疗效果，同时减轻其肝损伤副作用。

研究采用70只雌性瑞士白化小鼠建立EAC模型，通过分组设计系统评估了Hesp单用及与Cis联用的效果。关键技术包括：血清生化分析（检测ALT、AST等肝功能指标）、氧化应激标志物测定（MDA、GSH、CAT）、组织病理学评分以及Ki-67/caspase-3免疫组化分析。所有动物实验均遵循IACUC伦理标准。

血清生化指标变化
EAC小鼠表现出显著肝功能异常：总蛋白和白蛋白水平下降40-60%，ALT/AST活性分别升高74%和53%（p<0.05）。值得注意的是，Hesp+Cis联合组使这些指标完全恢复正常（p<0.05 vs EAC组），而单用Cis仅部分改善。肿瘤标志物AFP在EAC组升高13倍，联合治疗使其降低81%，效果显著优于单药治疗。

氧化应激调控

肝组织检测显示，EAC引起MDA水平升高300%，GSH和CAT活性下降50-60%（p<0.05）。Hesp预处理或与Cis联用可完全逆转这些变化，其抗氧化效果显著优于单用Cis（p<0.05），提示Hesp通过清除自由基减轻化疗药物导致的氧化损伤。

组织病理学证据

EAC组出现严重肿瘤细胞浸润（门脉区/血窦/被膜评分均为3分）和肝细胞空泡变性。联合治疗组仅见轻度病变（评分1-2分），且肿瘤坏死区域可见大量单核细胞浸润，提示免疫激活可能参与抗肿瘤效应。

分子机制探索

组别	Ki-67(%)	Caspase-3(%)
EAC	42.2±2.4a	58.3±7.1a
Hesp+Cis	16.9±2.9b	19.8±5.2b

免疫组化显示，Hesp+Cis治疗使增殖标志物Ki-67表达降低60%，同时增强凋亡蛋白caspase-3活性（p<0.05）。这种"双管齐下"的作用模式——既抑制肿瘤增殖又促进凋亡，可能是其协同抗癌的核心机制。

这项研究首次系统证实：橙皮苷不仅能通过调节氧化/抗氧化平衡（MDA/GSH/CAT）和凋亡通路（Ki-67/caspase-3）增强顺铂的抗EAC效果，还可显著减轻化疗药物导致的肝损伤。其重要意义在于为开发"化疗-植物药"联合方案提供了实验基础，这种策略既能克服肿瘤耐药性，又能降低化疗毒性。作者建议未来可采用纳米载体等技术解决Hesp生物利用度问题，以加速其临床转化。研究结果对肝癌等实体瘤的治疗也具有潜在参考价值。