两步熔融制粒法制备新型功能颗粒的干法包衣工艺研究及其在控释给药中的应用

为解决传统湿法包衣工艺效率低、溶剂限制及药物稳定性问题，研究人员开发了一种基于两步熔融制粒（MALCORE?）的干法包衣技术。通过将油性增塑剂（TEC）吸附于多孔二氧化硅（LASD）后与肠溶聚合物（HPMCAS）共混包衣，成功制备出pH依赖性控释颗粒，为全干法制药工艺提供了新思路。

　　

在制药领域，如何高效制备具有控释功能的口服固体制剂一直是核心挑战。传统湿法包衣虽工艺成熟，但存在溶剂残留风险、生产周期长（需平衡喷雾与干燥速率），且不适用于溶剂不稳定的药物。尽管干法包衣技术（如静电包衣、超临界流体喷雾）能规避溶剂问题，但其设备专用性或材料局限性制约了推广。更棘手的是，现有技术难以实现从药物颗粒（DCPs）制备到功能包衣的全流程干法操作，这成为产业升级的瓶颈。

针对这一难题，日本研究人员Naoki Yoshihara团队在《Powder Technology》发表创新研究，提出基于两步熔融制粒（MALCORE?）的集成化干法包衣方案。该技术通过高剪切制粒机（通用设备）分步实现：先以熔融硬脂酸（SA）与多孔硅胶制备载体颗粒（MAs），再负载药物（DLX）和聚合物（AMCE）形成DCPs；随后创新性地将增塑剂三乙基柠檬酸酯（TEC）预吸附于纳米多孔二氧化硅（LASD），与肠溶聚合物羟丙甲纤维素醋酸琥珀酸酯（HPMCAS）共同干法包衣，最终通过固化形成pH敏感控释层。

关键技术包括：1）两步熔融制粒（MALCORE?）制备球形DCPs；2）TEC-LASD吸附体系优化（解决油性增塑剂分散难题）；3）干法包衣参数（温度、时间、HPMCAS比例）的DoE（实验设计）筛选；4）体外溶出测试（pH 1.2 vs 6.8介质验证肠溶特性）。

材料与方法
研究选用盐酸度洛西汀（DLX）为模型药物，通过差示扫描量热法（DSC）分析组分相容性，扫描电镜（SEM）观察颗粒形貌，激光衍射测定粒径分布（d₅₀）。关键创新在于将TEC吸附至LASD（吸附率>95%），避免直接喷洒油性增塑剂导致的结块问题。

结果与讨论
干法包衣机制：SEM显示TEC-LASD作为"分子胶"促进HPMCAS在DCPs表面均匀铺展，固化后形成连续膜（对比未吸附TEC组的岛状结构）。DSC证实TEC降低HPMCAS玻璃化转变温度（T_g），使聚合物链在80°C固化时发生分子扩散。

溶出性能：优化组（HPMCAS 20%, TEC-LASD 5%, 固化4h）在pH 1.2介质中2小时药物释放<10%，而在pH 6.8介质中30分钟即达80%以上，符合肠溶标准。溶出曲线拟合显示释放机制为扩散-溶蚀协同作用。

工艺稳定性：批间试验证实，该工艺制备的颗粒粒径变异系数<5%，DLX含量偏差<2%，显著优于传统湿法包衣（通常变异>10%）。

结论与意义
该研究首次实现从DCPs制备到功能包衣的全干法连续生产，突破性体现在三方面：1）TEC-LASD吸附系统解决干法包衣中增塑剂均匀分散的行业难题；2）通用设备兼容性大幅降低产业转化门槛；3）为溶剂敏感药物（如蛋白类、肽类）的控释制剂开发提供新路径。未来通过拓展聚合物类型（如乙基纤维素缓释体系），该技术有望成为口服固体制剂绿色制造的标杆方案。