酪氨酸激酶抑制剂在不同病因晚期肝细胞癌患者中的耐受性及非病毒性患者生存率差异研究

本研究针对晚期肝细胞癌(HCC)患者的多中心回顾性分析，探讨了索拉非尼(Sorafenib)和瑞戈非尼(Regorafenib)在不同病因(HCV/HBV/非病毒性)患者中的疗效差异。结果显示，非病毒性HCC患者中位生存期(218天)显著低于HCV相关患者(326.5天，P=0.048)，而药物耐受性无统计学差异。研究首次揭示了埃及人群TKIs治疗的临床特征，为个体化治疗策略提供重要依据。

　　

肝细胞癌(HCC)是全球癌症相关死亡的第三大原因，其中埃及因高HCV感染率成为重点疫区。尽管2008年问世的索拉非尼作为首个获批的酪氨酸激酶抑制剂(TKI)改变了晚期HCC治疗格局，但其疗效预测因素仍不明确。更棘手的是，关于不同病因(病毒性/非病毒性)患者对TKIs反应的争议持续十余年——从SHARP研究的亚组分析缺失，到亚洲与西方人群生存差异的发现，直至近期真实世界研究得出矛盾结论。这种不确定性严重制约了精准医疗的实施，尤其在HCV高发的埃及等中东和北非(MENA)地区缺乏本土数据支持。

为解决这一关键问题，由埃及艾因夏姆斯大学肝病组牵头，联合国家肝脏研究所、开罗大学等6家顶级医疗中心开展了这项迄今最大规模的埃及患者队列研究。研究人员回顾性分析了2016-2023年间706例接受索拉非尼治疗的晚期HCC患者数据，随访至2024年2月。通过多变量COX回归、mRECIST疗效评估等方法，首次系统揭示了埃及人群TKIs治疗的临床特征：中位治疗持续时间8个月，10.5个月的中位生存期显著优于既往埃及报道(5-6个月)，且非病毒性患者生存期较HCV患者缩短108天(P=0.048)。这些发现发表在《Scientific Reports》上，为MENA地区的HCC治疗决策提供了重要循证依据。

研究采用三项关键技术：1)多中心回顾性队列设计，纳入6家医疗机构的706例BCLC B/C期患者；2)基于mRECIST标准的影像学评估(480例可评估)；3)COX比例风险模型分析生存影响因素。所有患者均接受标准剂量索拉非尼(初始200mg/d，逐步增至400mg BID)，68例进展后改用瑞戈非尼二线治疗。

患者特征与治疗结局
队列中位年龄62岁，76%为男性，98%伴肝硬化。HCV相关HCC占88.1%，非病毒性仅9.8%。值得注意的是，7.1%的非病毒性和HBV患者HCC发生于非肝硬化肝脏，显著高于HCV组(1.3%)。治疗中断主因是肝功能失代偿(26.3%)，25.1%患者仍在治疗中。

生存影响因素
多变量分析锁定五大独立预后因素：基线AST(HR 1.005)、肿瘤大小(HR 1.039)、肝静脉血栓(HVT)(HR 1.739)、治疗期间黄疸(HR 2.192)显著增加死亡风险，而转换瑞戈非尼使风险降低66%(HR 0.340)。

病因学差异
HBV患者更年轻(中位57岁)、AST更高(62 vs 45 U/L)，且21.4%发生肝外转移(HCV组4.7%)。尽管三组间TTP和不良反应无差异，但非病毒性患者生存期显著缩短(218 vs 326.5天，P=0.021)。研究者认为这可能与NAFLD患者诊断延迟有关。

治疗持续时间分层
持续用药>6个月的患者(61.57%)具有显著特征：更低AFP(200 vs 440 U/L)、更少HVT(0.7% vs 10.8%)、更好3个月肿瘤反应(28.2% vs 1.7%部分缓解)。这为临床识别潜在获益人群提供了实用指标。

这项研究首次描绘了埃及HCC患者TKIs治疗的完整图谱，其核心价值在于：1)证实病因影响生存但非耐受性，提示非病毒性患者可能需要更密切监测；2)建立本土化预后模型，AST和HVT等指标优于传统BCLC分期；3)揭示持续治疗>6个月群体的生物学特征，为临床决策提供客观依据。尤其值得注意的是，在HCV经DAAs(直接抗病毒药物)控制后，NAFLD相关HCC比重可能上升，该研究为此类新兴人群的治疗奠定了基础。尽管存在回顾性设计的局限性，但这项涵盖埃及主要肝癌中心的大样本研究，其发现将对MENA地区的HCC临床实践产生深远影响。