综述：CAR-T细胞疗法在实体瘤中的障碍与解决方案

（编辑推荐）本综述系统探讨了CAR-T（嵌合抗原受体）疗法在实体瘤治疗中的主要障碍，如抗原逃逸、免疫抑制微环境等，并总结了优化CAR设计、代谢重编程等前沿策略，为推进该疗法的临床转化提供了重要视角。

　　

Abstract
嵌合抗原受体（CAR）-T细胞疗法已成为癌症治疗领域的革命性手段，尤其在血液系统恶性肿瘤中成效显著。然而，其在实体瘤中的应用仍面临多重障碍：抗原逃逸导致靶向失效、肿瘤免疫抑制微环境阻碍T细胞浸润与功能、细胞因子释放综合征（CRS）等严重毒性反应，以及临床前模型与人体实际的差异性问题。

当前障碍的深度解析

1. 抗原异质性与逃逸：实体瘤表面靶抗原表达不均，且易通过表观遗传调控或克隆选择丢失抗原，导致CAR-T细胞失效。
2. 免疫抑制微环境：肿瘤相关成纤维细胞（CAF）、调节性T细胞（T_reg）和髓系来源抑制细胞（MDSC）共同构建物理与生化屏障，抑制CAR-T细胞活性。
3. 毒性挑战：CRS和神经毒性（ICANS）与过度免疫激活相关，而"on-target off-tumor"效应可能损伤正常组织。

创新性解决方案

• CAR结构优化：第四代TRUCK（T细胞重定向用于细胞因子杀伤）通过整合IL-12等细胞因子增强抗肿瘤活性；逻辑门控CAR设计可精准识别多重抗原。
• 代谢适配：通过敲除PD-1或引入糖酵解关键酶HK2⁺，改善CAR-T细胞在低氧/低糖微环境中的持久性。
• 原位编程技术：mRNA纳米载体递送CAR基因至患者体内T细胞，避免体外培养的局限性。

未来展望
联合表观遗传调节剂（如HDAC抑制剂）重塑肿瘤抗原表达、开发可穿透物理屏障的装甲CAR-T，以及建立人源化小鼠-类器官双模型体系，将是突破实体瘤治疗瓶颈的关键方向。