综述：全基因组/外显子组测序揭示的非梗阻性无精子症致病基因及其变异综述

这篇综述系统梳理了通过全外显子测序（WES）和全基因组测序（WGS）技术发现的与非梗阻性无精子症（NOA）相关的230个基因及其981种变异，首次提出基于精子发生功能的基因分类体系，并强调了近亲家族在致病基因鉴定中的独特价值，为NOA临床诊断panel的构建提供了重要依据。

　　

关键精子发生机制与基因变异
非梗阻性无精子症（NOA）占男性不育病例的15%，其核心病理机制涉及减数分裂阻滞、DNA修复缺陷及表观遗传调控异常。通过全基因组/外显子组测序技术，目前已鉴定出233个NOA相关基因，可归为三大功能类别：

同源重组与联会复合体形成相关基因
减数分裂过程中，STAG3、MSH4、TEX11等基因编码的联会复合体（SC）组分对染色体配对至关重要。STAG3突变会导致粗线期阻滞，而TEX11缺失则引发交叉重组失败。这些基因变异多发现于近亲家族，表现为Sertoli细胞唯存综合征或减数分裂停滞。

DNA修复通路的核心参与者
MEIOB与SPATA22形成的复合体在双链断裂（DSB）修复中发挥关键作用，其突变会导致减数分裂前期的DNA损伤累积。FANCM基因则通过调控交叉重组数量维持基因组稳定性，该通路缺陷常见于早期精母细胞发育阻滞病例。

Piwi通路与转座子沉默系统
PIWI家族基因（如HIWI、HILI）通过piRNA途径沉默转座元件，保护生殖细胞基因组完整性。TDRD家族基因突变会破坏nuage结构，导致圆形精子细胞凋亡。这类基因在组蛋白-鱼精蛋白转换过程中的作用尤为突出。

细胞凋亡与发育调控网络
TEX14基因维持生精细胞间桥稳定性，其缺失会触发连锁凋亡反应。而STRA8作为视黄酸诱导的减数分裂启动开关，与MEIOSIN协同调控生殖细胞周期转换。DMRT1基因则通过抑制STRA8表达精确控制减数分裂起始时机。

新型候选基因的功能分类
研究创新性地将NOA基因分为三类：

1. 睾丸生殖细胞特异性基因（167个）：如SYCP3、PRM1等直接参与减数分裂和精子形成的基因；
2. 睾丸体细胞调控基因（49个）：包括Leydig细胞分泌的GDNF和Sertoli细胞表达的FSHR；
3. 发育相关基因（17个）：如KISS1R等调控青春期启动的神经内分泌因子。

临床转化前景
该研究为开发NOA诊断panel奠定了分子基础，特别指出近亲家族样本能显著提高罕见变异检出率。未来需结合单细胞测序技术进一步解析生殖细胞特异性剪接变异，并为基因编辑治疗提供潜在靶点。