水温升高对地中海贻贝（Mytilus galloprovincialis）抗肿瘤药物5-氟尿嘧啶响应的基因表达、生化及组织病理学影响研究

推荐：本研究针对抗癌药物5-氟尿嘧啶（5-FU）在水生生态系统中的潜在生态毒理效应，结合气候变暖背景，通过28天慢性暴露实验，揭示了温度升高（21°C）加剧5-FU对地中海贻贝的代谢抑制、氧化损伤及消化腺组织病理学影响，为评估气候变化与药物污染的协同效应提供了关键数据。

　　

随着全球癌症发病率上升，抗肿瘤药物在环境中的残留问题日益凸显。5-氟尿嘧啶（5-FU）作为常用化疗药物，其亲水性和光稳定性使其在水环境中持久存在，已在全球地表水中检测到3-578 ng/L的浓度。与此同时，政府间气候变化专门委员会（IPCC）预测本世纪末全球地表温度将上升0.43-4.07°C，可能改变污染物的生态毒性效应。地中海贻贝（Mytilus galloprovincialis）作为重要的生态指示物种，其滤食特性使其易受污染物影响，但5-FU与温度升高的协同效应尚不明确。

为解决这一科学问题，来自葡萄牙阿威罗大学等机构的研究团队在《Science of The Total Environment》发表研究，通过整合转录组学、生物化学和组织病理学方法，系统评估了5-FU（10-500 ng/L）在17°C（对照）和21°C（升温）条件下对贻贝的28天慢性毒性效应。研究采用在线固相萃取-液相色谱-串联质谱（SPE-LC-MS/MS）检测组织残留，通过集成流体芯片（IFCs）高通量qPCR分析18个靶基因表达，并结合氧化应激标志物（SOD、CAT、GSH/GSSG等）和消化腺组织病理学评分（Ih）进行多维度评估。

3.1 5-FU的组织残留与降解动力学
水样分析显示5-FU在含贻贝水体中降解加速，7天后残留量降至初始25%（21°C）或检测限以下，组织积累量普遍低于定量限（LOQ=0.20 μg/kg），表明其低生物累积潜力。

3.2 靶基因表达调控
升温（21°C）与高浓度5-FU（500 ng/L）协同导致12个基因显著下调，包括：

• 代谢通路基因：细胞色素P450（cyp3a1、cyp4y1）和转运蛋白abcc-like在17°C下被5-FU激活，但在21°C受抑制；
• 凋亡相关基因：p53、caspase 8和肿瘤坏死因子（tnf）在升温条件下表达降低，提示DNA修复机制抑制；
• 抗氧化基因：过氧化氢酶（cat）和超氧化物歧化酶（sod）在高温高浓度组转录下调，但CAT酶活性反常升高，反映转录后补偿机制。

3.3 生化响应特征
能量代谢方面，21°C下糖原（GLY）储备和电子传递系统（ETS）活性普遍降低，表明代谢速率下降。氧化应激标志物显示：

• 17°C时5-FU暴露导致还原型谷胱甘肽（GSH）增加但GSH/GSSG比值下降，提示氧化压力；
• 21°C下脂质过氧化（LPO）未显著升高，可能与CAT活性激增（500 ng/L时达峰值）的保护作用有关。

3.4 组织病理学损伤
消化腺在21°C+100 ng/L 5-FU组出现显著萎缩和坏死（Ih指数升高），而鳃组织未受影响，反映消化腺对温度-药物协同作用更敏感。

讨论与意义
该研究首次揭示温度升高通过三重机制增强5-FU毒性：
1）抑制关键解毒基因（如cyp4y1）和凋亡通路（p53），削弱细胞防御能力；
2）引发"代谢停滞"现象（ETS活性降低），虽短期减少氧化损伤但可能影响长期生存；
3）选择性地攻击高周转率组织（消化腺）。这些发现为评估气候变化背景下药物污染风险提供了新模式生物数据，提示现行生态风险评估需纳入温度变量。未来研究可拓展至其他抗癌药物及极端气候场景，为制定环境阈值标准提供依据。