综述：突破壁垒：解析前列腺癌中奥拉帕尼耐药的分子机制

这篇综述系统阐述了PARP抑制剂奥拉帕尼(Olaparib)在转移性去势抵抗性前列腺癌(mCRPC)治疗中的耐药机制，重点分析了同源重组(HR)修复功能恢复、53BP1/REV7/Shieldin复合物失活等分子通路，并探讨了联合靶向DNA修复、细胞周期检查点等创新治疗策略，为克服耐药性提供了精准医学视角的解决方案。

　　

ABSTRACT
作为聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(PARP)抑制剂，奥拉帕尼在治疗携带DNA损伤修复基因突变的转移性去势抵抗性前列腺癌(mCRPC)中展现出显著临床效益。然而耐药性的出现严重制约了其长期疗效。最新研究发现，继发性BRCA2突变导致的同源重组(HR)修复功能恢复、53BP1/REV7/Shieldin复合物活性丧失，以及替代性DNA修复通路激活构成了主要耐药机制。更引人注目的是，细胞周期检查点改变和表观遗传修饰等新兴机制进一步加剧了治疗抵抗。

Introduction
前列腺癌(PCa)的疾病谱从惰性局部病变到高侵袭性mCRPC呈现显著异质性。尽管奥拉帕尼通过合成致死效应在HR缺陷型mCRPC中取得突破，但肿瘤细胞的适应性进化导致耐药性不可避免。这种动态演变过程涉及多维度分子重编程，亟需系统解析以指导精准治疗。

Mechanism of action
PARP-1通过催化聚ADP核糖(PAR)链招募修复蛋白至单链断裂(SSB)位点。奥拉帕尼的双重抑制机制包括：竞争性结合PARP催化活性位点形成"诱捕复合物"，以及抑制PARylation干扰修复蛋白募集。在HR缺陷细胞中，这种抑制会导致致死性DNA双链断裂(DSB)积累。

Therapeutic resistance
耐药机制呈现惊人的多样性：

• BRCA2逆转突变恢复HR功能
• 53BP1缺失通过解除HR抑制促进末端切除
• 表观遗传重编程激活替代性非同源末端连接(alt-NHEJ)
• 细胞周期检查点蛋白CHK1/2异常导致G₂/M检查点逃逸

Combination strategies
突破耐药的新方案包括：

1. ATR/CHK1抑制剂阻断代偿性细胞周期检查点
2. 表观遗传调节剂(如HDAC抑制剂)重塑DNA修复景观
3. 靶向肿瘤微环境中免疫抑制性细胞亚群
4. 雄激素受体(AR)信号通路双重阻断

Conclusion
奥拉帕尼耐药本质上是肿瘤基因组不稳定性驱动的进化选择结果。未来需建立动态监测体系，通过液体活检追踪克隆演变，并开发基于人工智能的耐药预测模型。将时空异质性纳入治疗考量，方能实现真正的精准干预。