综述：褪黑素：超越昼夜节律调节——探索其多样化的生理功能与治疗潜力

这篇综述系统阐述了褪黑素（melatonin）从调控鱼类皮肤色素沉着的原始功能到哺乳动物昼夜节律（SCN调控）核心作用的进化历程，重点解析了其在氧化应激、抗炎、线粒体功能（如SIRT3/AMPK通路）中的分子机制，并评估了药理剂量下对能量/骨代谢、神经保护（AD/PD）及心血管健康的多元影响，为区分其生理与药理效应提供了科学依据。

　　

Biosynthesis, metabolism, and excretion of melatonin
褪黑素于1958年首次被分离鉴定，其合成主要发生在哺乳动物松果体内，受下丘脑视交叉上核（SCN）调控以同步内源性昼夜节律与外界光暗周期。光线通过视网膜-SCN-交感神经通路抑制松果体褪黑素合成，而在黑暗阶段，SCN抑制解除后，交感神经末梢释放的去甲肾上腺素刺激松果体产生褪黑素。

The action forms of melatonin
凭借两亲性特性，褪黑素可扩散至全身各区域并穿越细胞、细胞器及核膜。作为多效性分子，它通过受体介导（如MT1/MT2）或非受体途径（如直接清除自由基）发挥多样化生物功能。

Melatonin and circadian rhythm
昼夜节律是存在于几乎所有生物体中的24小时内源性生物振荡，由核心时钟蛋白CLOCK/BMAL1异源二聚体驱动PER/CRY等基因表达，形成转录-翻译负反馈环。SCN作为中枢起搏器协调外周组织时钟，而褪黑素通过MT1/MT2受体调节SCN活动，充当"授时因子"（zeitgeber）和"时序调节剂"（chronobiotic）。

Melatonin and diseases
临床研究表明，褪黑素分泌异常与睡眠障碍（如失眠、昼夜节律失调）显著相关，后者是多种慢性疾病的独立风险因素。年龄依赖性分泌下降（35岁后每年减少10-15%）使其在老年人群中的应用尤为重要。药理剂量的褪黑素在神经退行性疾病（如通过抑制Aβ聚集改善阿尔茨海默病）、代谢紊乱（增强胰岛素敏感性）及心血管保护（调节血压昼夜节律）中展现出治疗潜力。

Side effects of melatonin
长期使用需警惕昼夜节律紊乱（日间嗜睡/夜间失眠）、神经精神症状（焦虑/抑郁加重）、内分泌干扰（睾酮降低/月经紊乱）及药物相互作用（与镇静剂/抗抑郁药联用风险）。

Research perspectives and prospects
未来研究需聚焦MT1/MT2受体特异性通路与非受体机制（如线粒体SIRT3/AMPK）在睡眠调节与神经保护中的协同作用，并优化给药方案（透皮/鼻腔递送系统）。

Practice Points

• 睡眠：睡前30-40分钟服用0.5–5 mg，避免夜间蓝光暴露
• 神经保护：3-10 mg辅助治疗阿尔茨海默病/帕金森病时需监测日间嗜睡
• 代谢健康：5 mg/天联合生活方式干预可改善胰岛素抵抗

Acknowledgements
本研究获中国国家自然科学基金（31771318）、湖北省自然科学基金（2022CFB929）等资助。