乙肝病毒通过调控免疫反应增强环境致癌物诱导的肝癌发生机制

这项研究揭示了乙肝病毒(HBV)如何通过调控免疫反应促进环境致癌物诱导的肝癌发生。研究人员发现HBV单独感染并不直接导致肝癌，而是通过激活IL-33/调节性T细胞(Treg)轴，增强致癌物二乙基亚硝胺(DEN)的致癌作用。研究发现他汀类药物匹伐他汀可通过抑制IL-33表达降低肝癌风险，为HBV携带者的肝癌预防提供了新策略。

　　

慢性乙肝病毒感染是全球性的健康挑战，约2.5亿人携带HBV，其中部分会发展为肝硬化和肝癌。然而令人困惑的是，大多数HBV感染者并无症状，且病毒本身并不直接导致肝损伤。这一矛盾现象提示，HBV致癌可能需要其他因素的参与。与此同时，流行病学数据显示，吸烟、饮酒等环境因素会显著增加HBV感染者发生肝癌的风险。这些观察引出了一个关键科学问题：HBV如何与环境因素协同作用促进肝癌发生？

中国科学技术大学附属第一医院等机构的研究人员通过系列实验揭示了这一机制。研究发现，在动物模型中，单独HBV感染并不引起肝炎或肝癌，但与烟草致癌物DEN联合时则显著加速肝癌发生。机制研究表明，HBV通过上调损伤相关分子模式(DAMP)蛋白HMGB1，激活TLR4/TBK1/IRF3信号通路，诱导IL-33表达。IL-33进而刺激ST2⁺调节性T细胞(Treg)增殖并分泌免疫抑制因子TGF-β和IL-10，抑制CD8⁺ T细胞的抗肿瘤活性，最终促进肝癌发展。

研究采用了多项关键技术：1) 利用pAAV-HBV1.2质粒通过尾静脉高压注射建立小鼠HBV持续感染模型；2) 采用DEN诱导的肝癌模型；3) 运用Il33KO、ST2KO和Irf3KO基因敲除小鼠验证关键分子机制；4) 通过单细胞RNA测序分析人肝组织免疫特征；5) 利用TriNetX数据库进行流行病学分析。

研究结果部分：
"HBV augments carcinogen's effect to promote liver cancer"显示，HBV与DEN联用显著增加肝脏肿瘤负荷和肝细胞增殖标志物PCNA表达，而单独HBV感染则无此效应。

"DEN causes severe chronic inflammation in HBV-expressing liver"发现HBV+DEN处理的小鼠肝脏中CD45⁺白细胞浸润和ALT水平显著升高，RNA测序显示炎症相关基因富集。

"IL-33 cytokine is required for HBV plus DEN-induced liver cancer development"证实IL-33/ST2信号通路对肝癌发生至关重要，基因敲除可显著抑制肿瘤形成。

"IL-33/Treg axis mediates HBV plus DEN-induced liver cancer development"阐明IL-33通过激活ST2⁺ Tregs抑制CD8⁺ T细胞功能，促进肿瘤免疫逃逸。

"Pitavastatin suppresses hepatitis and HCC"显示他汀类药物可通过抑制IL-33表达降低肝炎和肝癌风险，临床数据支持这一发现。

这项研究创新性地揭示了环境致癌物是连接HBV感染与肝癌风险的关键环节，提出了"HBV改变肝脏对致癌物的免疫反应"的新范式。发现IL-33/Treg轴是潜在治疗靶点，而他汀类药物作为已上市的IL-33抑制剂，可立即转化为临床实践。研究为HBV相关肝癌的预防提供了新思路，即通过减少致癌物暴露和靶向免疫调节来阻断癌变过程。这些发现对全球2.5亿HBV携带者的健康管理具有重要指导意义。