人工智能驱动的多组学整合模型提升卵巢癌预后预测及MFAP4靶向治疗潜力

本研究针对卵巢癌异质性高、预后预测精度不足的临床难题，通过整合TCGA、ICGC和GEO数据库的转录组数据，运用机器学习算法构建了人工智能衍生预后指数（AIDPI）模型。该模型在预测准确性上显著优于现有32种模型（C-index提升），并发现微纤维相关蛋白4（MFAP4）在转移灶中高表达且与不良预后相关。体内外实验证实敲低MFAP4可抑制卵巢癌细胞转移，为精准诊疗提供了新型生物标志物和潜在治疗靶点。

　　

卵巢癌作为妇科恶性肿瘤中的"隐形杀手"，其五年生存率长期停滞在40%左右，主要归因于早期诊断困难、肿瘤异质性高以及化疗耐药等问题。传统预后模型受限于单维度数据分析，难以捕捉肿瘤微环境(Tumor Microenvironment, TME)的复杂互作网络。随着人工智能(Artificial Intelligence, AI)技术在医学领域的突破，整合多组学数据构建预测模型成为破解这一难题的新思路。

中国医学科学院肿瘤医院的研究团队在《Translational Oncology》发表的研究中，通过整合6大公共数据库的2,140例样本（包括TCGA、ICGC的RNA-seq数据和GEO微阵列数据），结合单细胞转录组测序(single-cell RNA sequencing, scRNA-seq)技术，采用101种机器学习算法组合开发出人工智能衍生预后指数(Artificial Intelligence-Derived Prognostic Index, AIDPI)模型。关键技术包括：1）多中心队列数据整合与批次校正（使用sva包Combat算法）；2）单细胞测序分析（基于Seurat和harmony流程）；3）预后基因筛选（单变量Cox回归）；4）机器学习建模（含随机生存森林RSF、弹性网络Enet等）；5）功能富集分析（GSEA和ORA算法）；6）体内外验证实验（shRNA敲降、Transwell和小鼠腹膜转移模型）。

【Construction and comparison of the AIDPI model】
研究团队通过跨数据集单变量Cox分析锁定21个核心预后基因，采用RSF+SuperPC算法构建的AIDPI模型在预测准确性上显著优于32个现有模型（C-index提升15-20%）。时间依赖性ROC曲线显示该模型1/3/5年预测AUC值均>0.75，且在不同数据集中保持稳定。

【Cox analysis and nomogram construction】
将AIDPI与临床参数（年龄、分期、分级）整合构建的列线图，其预测校准曲线与实测结果高度吻合（C-index=0.72）。特别值得注意的是，AIDPI高分组对铂类化疗的响应率降低37%（p<0.01），为治疗决策提供量化依据。

【Functional analysis】
GSEA分析揭示AIDPI相关基因富集于细胞周期调控和免疫应答通路。甲基化分析发现MFAP4启动子区低甲基化状态与其mRNA表达升高相关（r=-0.45, p=0.002），提示表观遗传调控机制。

【Single-Cell analysis】
通过inferCNV软件鉴定恶性上皮细胞（以基质细胞为参照），发现AIDPI高分细胞中MFAP4⁺亚群占比达62%。细胞互作分析显示这些细胞高表达整合素信号分子，可能通过FAK/Src通路促进转移。

【MFAP4机制研究】
临床样本验证显示MFAP4在转移灶中的表达量较原发灶升高2.3倍（p=0.005）。体外实验证实敲低MFAP4使ES2细胞迁移能力降低68%（Transwell, p<0.01），小鼠模型中shMFAP4组腹膜转移结节数减少5倍（活体成像, p<0.001）。

这项研究开创性地将多组学数据与AI算法相结合，解决了卵巢癌预后预测的异质性问题。AIDPI模型不仅提供超越传统临床参数的预测精度，其核心组分MFAP4的发现更揭示了新的治疗靶点——该基因通过调控细胞外基质重塑和整合素信号通路促进转移。值得注意的是，MFAP4在肺癌和乳腺癌中呈现相反的预后价值，这种"癌症类型依赖性"功能提示其作用机制的复杂性，可能涉及免疫微环境重编程（如M2型巨噬细胞极化）。研究者提出的"甲基化-mRNA-蛋白"三级调控网络为理解表观遗传失调在肿瘤进展中的作用提供了新视角。未来研究可进一步探索MFAP4抗体或小分子抑制剂在逆转化疗耐药中的应用价值，以及其在液体活检中的早期诊断潜力。该成果标志着卵巢癌诊疗进入"AI驱动、多组学导航"的精准医学新时代。