NSD3S通过稳定停滞复制叉赋予前列腺癌PARP抑制剂耐药性的机制研究

来自Zhu等的研究人员针对前列腺癌中PARP抑制剂(PARPi)耐药性问题展开研究，发现NSD3S通过拮抗PTIP-MRE11通路保护停滞复制叉，CUL3ZBTB2泛素化系统调控其稳定性。利用NSD3 PROTAC降解该蛋白可显著恢复PARPi敏感性，为mCRPC治疗提供新策略。

　　

这项突破性研究揭示了前列腺癌对抗PARP抑制剂(PARPi)的新机制。当癌细胞遭遇DNA复制压力时，ATR激酶会驱动短亚型核受体结合SET结构域蛋白3(NSD3S)向停滞的复制叉聚集。这个聪明的"分子保镖"通过阻断PTIP介导的MRE11核酸酶招募，像防暴盾牌一样保护新合成的DNA免受过度降解。

有趣的是，NSD3的长亚型(NSD3L)却对此无能为力。研究团队发现CUL3^ZBTB2泛素连接酶复合物像精准的"分子剪刀"，专门识别并降解NSD3S。当这个调控系统失灵时，NSD3S蛋白水平异常升高，导致癌细胞获得PARPi耐药性。

更令人振奋的是，科学家们设计出NSD3靶向蛋白降解嵌合体(PROTAC)，这种"分子导弹"能有效清除肿瘤细胞中的NSD3S，使耐药性前列腺癌细胞重新对PARPi敏感。该发现为治疗转移性去势抵抗性前列腺癌(mCRPC)提供了新的联合治疗思路。