深度学习赋能脑活动图谱解码：脑疾病治疗新策略的发现

本研究针对中枢神经系统(CNS)药物开发的高失败率问题，开发了DeepBAM平台——一种结合高速全脑活动图谱(BAM)与自监督深度学习的人工智能筛选系统。研究人员通过斑马鱼模型实现高通量神经药理学筛选，无需分子先验知识即可预测化合物抗癫痫(N03)和抗帕金森(N04)潜力，验证集预测准确率达45%，并发现80%抗癫痫预测化合物具有转化潜力。该研究为脑疾病治疗提供了创新的系统水平表型筛选方法。

　　

在脑疾病治疗领域，传统药物开发面临巨大挑战：现有疗法多为对症治疗，疾病修饰手段匮乏；血脑屏障(BBB)限制药物递送；复杂的大脑生理机制导致靶向治疗开发困难。更棘手的是，当前临床前评价模型效率低下，使得中枢神经系统(CNS)药物研发成本居高不下，失败风险显著高于其他领域。面对这一困境，香港城市大学生物医学工程系Peng Shi团队与香港中文大学Xin Wang团队联合开发了革命性的DeepBAM平台，相关成果发表在《iScience》上。

研究团队采用三大关键技术：1) 建立自动化微流控系统实现活体斑马鱼幼虫(6-8 dpf)高通量脑活动图谱采集；2) 通过钙成像技术获取全脑神经元活动数据，采用T-score算法整合5个生物学重复生成标准化BAM；3) 构建卷积自编码器提取2048维空间特征，结合K-means共识聚类识别10个功能性BAM亚群。实验验证阶段使用戊四氮(PTZ)诱导癫痫斑马鱼模型进行行为学验证。

研究结果部分，"Study design and data characteristics"显示：团队建立包含330种临床CNS药物的发现集和121种非临床化合物的验证集，通过组合排列策略(C3)将数据量扩增10倍至3300个T-score BAM。"Identification of significant subgroups by unsupervised learning"发现：自监督学习特征经t-SNE降维后，聚类分析识别出10个稳定表型群，其中cluster 2和cluster 8分别显著富集抗癫痫(N03)和抗帕金森(N04)药物。"Functional association with ATC categories"证实：cluster 2包含60%已知抗癫痫药(如卡马西平、奥卡西平等钠通道抑制剂)，cluster 8聚集35%抗帕金森药(如甲磺酸苯扎托品等胆碱能受体拮抗剂)。"Deep learning classifier predicting potential functions of nonclinical compounds"显示：多层感知机(MLP)分类器在验证集达到AUC 0.977，成功预测出8种文献支持的抗癫痫候选药(如GSK3抑制剂SB 216763)和5种抗帕金森候选药(如NMDA受体拮抗剂双唑西平)。"Validation in an epileptic animal model"通过行为学验证：前5名预测化合物中3种(NNC 711等)能显著抑制PTZ诱导的癫痫发作且无镇静作用。

结论部分指出，DeepBAM首次实现：1) 不依赖分子先验知识的CNS药物功能预测；2) 系统水平表型筛选与机器学习协同的药物发现新范式；3) 抗癫痫/帕金森药物预测准确率突破45%。该平台创新性地将全脑活动图谱转化为可量化的"表型指纹"(Pheno-Print)，为复杂脑疾病的机制研究和药物开发提供了全新工具。特别值得注意的是，该方法成功识别出化学结构迥异但功能相似的化合物(如布地品与金刚烷胺)，突破了传统结构筛选的局限。未来通过扩大发现集规模，该技术有望拓展至更多CNS疾病领域，加速神经精神类药物的开发进程。