卡利拉嗪通过腹侧纹状体Calleja岛D3神经元调控情感与社会行为的作用机制

本研究针对抗精神病药物卡利拉嗪(cariprazine)的神经机制空白，通过局部给药、光遗传学和电生理技术，首次揭示其通过抑制嗅觉结节(OT)区D3神经元活性调控焦虑样行为和社会性簇拥(huddling)的分子通路，为双相障碍和抑郁症治疗提供了新的靶点理论依据。

　　

在神经精神疾病治疗领域，多巴胺D₃受体一直是药物开发的重要靶点。卡利拉嗪作为一种D₂/D₃受体部分激动剂，虽然已被批准用于治疗精神分裂症和双相障碍，但其精确的神经机制仍如"黑箱"般神秘。更令人困惑的是，临床观察发现该药物既能改善抑郁症状，又可能引起焦虑等副作用，这种看似矛盾的现象背后，是否隐藏着未被发现的神经环路调控机制？特别是腹侧纹状体中神秘的Calleja岛神经元，这个在进化上高度保守的脑区，是否就是解开卡利拉嗪作用机制的关键钥匙？

温州医科大学附属第二医院与中科院动物研究所的研究团队在《Current Zoology》发表的研究，首次将目光聚焦于嗅觉结节(olfactory tubercle, OT)中的D₃神经元。通过精巧的实验设计，研究人员发现卡利拉嗪通过特异性作用于OT而非伏隔核(nucleus accumbens, NAc)或海马的D₃神经元，不仅能调控焦虑和抑郁样行为，还意外地影响了与体温调节相关的社会性簇拥行为。这一发现不仅填补了抗精神病药物作用机制的认知空白，更为理解情感与社会行为的神经基础提供了全新视角。

研究团队采用了多学科交叉的技术路线：通过D₃-Cre转基因小鼠模型结合局部给药技术，精确操控特定脑区；运用全细胞膜片钳记录揭示神经元电活动变化；借助光遗传学手段实现神经元活性的时空特异性调控；并建立包括旷场实验、强迫游泳测试和簇拥行为观察在内的多维行为学评估体系。所有实验均使用8-12周龄雄性C57BL/6小鼠，确保研究结果的可靠性。

【局部给药揭示脑区特异性效应】
研究人员通过立体定位技术将卡利拉嗪精准注入OT区，发现低、中、高剂量(0.01-1 mg/kg)均能剂量依赖性地减少小鼠在旷场中央区的活动时间，增加黑暗偏好，这些典型焦虑样行为在NAc或海马给药组均未出现。更引人注目的是，在强迫游泳和悬尾测试中，OT区给药显著减少了挣扎时间，这种"行为绝望"现象与临床抗抑郁效果形成有趣对比。

【社会行为与体温调节的新发现】
中剂量卡利拉嗪(0.2 mg/kg)处理使小鼠簇拥行为持续时间延长40%，单次簇拥时长增加，但发作频率不变。伴随这种行为改变，小鼠直肠温度显著升高1.5°C，首次揭示卡利拉嗪可能通过社会行为间接影响体温调节的神经机制。

【电生理机制解析】
全细胞记录显示，高浓度卡利拉嗪使OT区D₃神经元静息膜电位降低2.1mV，放电频率减少65%。这种抑制效应与焦虑样行为程度呈正相关，为药物作用提供了直接的神经元活动证据。

【光遗传学挽救实验】
在D₃-ChR2小鼠中，473nm蓝光(20Hz)刺激可完全逆转卡利拉嗪诱导的行为异常：焦虑样指标恢复基线水平，强迫游泳中的不动时间减少53%，簇拥行为持续时间恢复正常。这种精准调控证实了D₃神经元在行为调控中的核心地位。

这项研究构建了"药物-受体-神经元-行为"的完整证据链，其科学价值体现在三个层面：首先，确立了OT区D₃神经元作为卡利拉嗪作用的关键靶点，解释了其临床疗效与副作用并存的神经基础；其次，发现药物通过调控社会性簇拥影响体温的新机制，为理解精神药物与自主神经功能的交互提供了新思路；最后，研究采用的脑区特异性给药策略，为开发副作用更小的靶向药物指明了方向。Zhangwei Song等作者的工作不仅深化了对抗精神病药物机制的认识，更启示我们：那些进化上古老的脑区，如Calleja岛，可能在现代精神疾病治疗中扮演着意想不到的关键角色。