基于因果森林分析的银屑病阿达木单抗与甲氨蝶呤差异化治疗预测因子研究

本研究针对银屑病治疗中个体化疗效差异的临床难题，通过英国皮肤科医师协会生物制剂与免疫调节剂登记系统（BADBIR）大样本队列，采用因果森林机器学习技术（causal forest）首次系统评估了阿达木单抗（adalimumab）与甲氨蝶呤（methotrexate）的差异化治疗响应预测因素。研究发现年龄、性别、基线PASI评分、体重及合并症数量显著影响药物选择，为银屑病精准治疗提供了数据支持。

　　

银屑病作为一种慢性炎症性皮肤病，全球患病率约2%-3%，其治疗选择长期面临"一刀切"困境。尽管生物制剂如阿达木单抗（adalimumab）与传统药物甲氨蝶呤（methotrexate）均被纳入指南，但临床观察发现患者疗效存在显著异质性。传统随机对照试验（RCT）仅能提供平均治疗效果（ATE），无法解释为何某些患者对特定药物反应更佳。这种个体差异的机制不明，导致临床决策缺乏精准预测工具，造成医疗资源浪费和患者治疗延误。

为解决这一难题，曼彻斯特大学皮肤病学研究中心联合荷兰阿姆斯特丹大学医学中心等机构的研究团队，利用英国皮肤科医师协会生物制剂与免疫调节剂登记系统（BADBIR）的前瞻性数据，创新性地应用因果森林（causal forest）机器学习算法，对6810例初治银屑病患者（阿达木单抗3974例，甲氨蝶呤2836例）进行个体化治疗效应建模。该研究发表于《British Journal of Dermatology》，首次系统揭示了影响两种药物疗效差异的关键临床特征。

研究采用多重填补法处理缺失数据后，通过因果森林模型估计达到PASI≤2治疗目标的个体条件平均处理效应（CATE）。变量重要性分析结合最佳线性投影量化预测因子影响，并进行了94%置信区间的亚组分析。

研究结果显示，阿达木单抗总体优势显著（ATE 0.41，95%CI 0.38-0.44），但个体CATE存在明显变异（中位数0.42，四分位距0.37-0.47）。男性患者绝对风险差异达0.15（P<0.001），而基线PASI每增加1单位，疗效差异扩大0.007（P=0.001）。年龄增长（-0.004/年，P=0.006）和体重增加（-0.003/kg，P=0.002）则削弱阿达木单抗优势。亚组分析揭示年轻患者（<30岁CATE 0.46）、女性（CATE 0.45）及高PASI（>20者CATE 0.45）获益更显著，而超重（>120kg者CATE 0.40）和多合并症（≥3种者CATE 0.37）患者优势降低。

该研究突破性地证实银屑病治疗响应存在高度异质性，首次量化了人口统计学与临床特征对生物制剂疗效的调节作用。建立的预测模型可直接辅助临床决策：对年轻女性高PASI患者优先选择阿达木单抗，而对老年肥胖多病共存患者则需权衡获益风险。方法论上，因果森林算法的应用为观察性研究实现个体化疗效预测提供了新范式，BADBIR登记系统的成功实践也为真实世界证据研究树立了标杆。这些发现将推动银屑病治疗从"经验医学"向"精准医学"转型，具有重要的临床转化价值。