Dupilumab治疗复杂皮肤病病例系列研究：免疫缺陷与移植患者的突破性疗效

本研究针对传统治疗无效的复杂皮肤病患儿（包括免疫缺陷、心脏移植及线粒体病患者），探索了dupilumab（IL-4/IL-13抑制剂）在非典型适应症中的应用。5例患者EASI评分显著改善（最高降幅达78%），CDLQI提升，证实其在难治性病例中的安全有效性，为临床决策提供新选择。

　　

在儿童皮肤病治疗领域，重度特应性皮炎（Atopic Dermatitis, AD）合并复杂基础疾病患者的治疗始终是临床难题。当传统疗法如局部/全身糖皮质激素、钙调磷酸酶抑制剂（如ciclosporin）失效时，这些患儿往往面临"无药可用"的困境。更棘手的是，合并免疫缺陷（如CARD11基因突变导致的低丙种球蛋白血症）、实体器官移植后需长期免疫抑制（如心脏移植患者使用tacrolimus/azathioprine），或罕见病（如线粒体病、丑角样鱼鳞病）的特殊人群，其皮肤炎症的病理机制更为复杂，治疗风险显著增加。

英国纽卡斯尔皇家维多利亚医院联合纽卡斯尔大学的研究团队，针对这一临床痛点开展了一项突破性探索。他们创新性地将靶向白细胞介素-4/13（IL-4/IL-13）的生物制剂dupilumab（商品名Dupixent^?）应用于5例超说明书适应症的复杂病例，研究成果发表在皮肤科顶级期刊《British Journal of Dermatology》。这项研究首次系统报道了dupilumab在免疫缺陷-移植-罕见病三重难题中的卓越表现，为特殊人群的精准治疗打开了新思路。

研究采用标准化的疗效评估体系，包括湿疹面积和严重程度指数（Eczema Area and Severity Index, EASI）和儿童皮肤病生活质量指数（Children's Dermatology Life Quality Index, CDLQI）。所有患者均接受每2周300mg（体重≥30kg）或200mg（体重<30kg）的dupilumab皮下注射，并在基线、16周及6个月进行随访。值得注意的是，病例队列包含：1例CARD11突变致严重低丙种球蛋白血症患儿；1例心脏移植后需长期免疫抑制的青少年；2例合并线粒体病/心脏移植的同胞兄妹；1例丑角样鱼鳞病成人患者——这些病例集中体现了临床最棘手的治疗挑战。

病例1：CARD11突变合并免疫缺陷
8月龄起病的顽固性湿疹患儿，基因检测发现CARD11显性负突变，血清IgE显著升高（具体数值未披露）。在传统治疗失败后，7岁时启用dupilumab。16周时EASI从基线31.9（重度）降至6.9（轻度），且未出现预期中的感染风险增加，这对免疫缺陷患者具有里程碑意义。

病例2：心脏移植后AD恶化
6岁发病的心脏移植患儿，青春期时对局部治疗失效。在维持azathioprine+tacrolimus免疫抑制方案的同时加用dupilumab，EASI从21.7降至4.1，6个月时皮肤完全清洁，证实其与移植药物的协同安全性。

病例3-4：线粒体病同胞系
这对接受心脏移植的兄妹全外显子测序未发现致病突变，但均表现为难治性湿疹。姐姐15岁治疗时CDLQI从17（极重度影响）降至5，EASI改善83%；弟弟12岁伴反复疱疹性湿疹，CDLQI从26（历史最高分值）戏剧性降至3，EASI降幅达68%，凸显其对合并免疫抑制患者的快速起效特性。

病例5：丑角样鱼鳞病
23岁女性患者虽经大量润肤剂、角质溶解剂、口服维A酸治疗，仍持续存在疼痛性皲裂。dupilumab治疗后不仅瘙痒缓解，皮肤紧绷感、鳞屑和皲裂均显著改善，DLQI从10降至3，开创了该病生物治疗的先例。

这项研究的重要结论在于：即便面对多重治疗禁忌的复杂病例，dupilumab仍展现出卓越的疗效/安全性平衡。所有患者EASI改善幅度均>65%，生活质量评分提升2-8倍，且未出现多学科团队预判的感染风险或其他不良反应。特别值得关注的是：1）在CARD11突变导致的联合免疫缺陷中，Th2通路抑制未加重感染；2）与移植免疫抑制剂联用无药物相互作用；3）对非Th2介导的丑角样鱼鳞病有效，提示其可能通过未知机制作用于表皮屏障。

该研究为三类临床困境提供解决方案：①传统治疗失败的复杂AD患儿；②免疫抑制状态下的炎症控制；③超说明书适应症的探索性应用。这些发现直接推动了2023年英国NICE指南对dupilumab适应症的扩充。正如通讯作者Suzy Leech在讨论部分强调的："当面对'无药可治'的困境时，精准靶向IL-4/IL-13通路可能成为破局关键——这不仅是治疗策略的转变，更是对疾病异质性认知的革新。"未来研究需扩大样本量，尤其关注dupilumab对非典型病例的长期免疫调节效应。