PTEN错构瘤综合征（PHTS）首例以早发性浅表扩散性黑色素瘤为诊断线索的临床特征与分子机制研究

本研究报道一例以22岁早发性浅表扩散性黑色素瘤（SSM）为首发表现的PTEN错构瘤肿瘤综合征（PHTS）病例，通过PTEN基因测序发现c.529T>G p.(Tyr177Asp)新发变异，结合宏颅症（头围65.5 cm）、阴茎头雀斑、甲状腺滤泡腺瘤等特征，首次建立Cowden综合征与早发性黑色素瘤的关联，为PHTS的皮肤恶性肿瘤筛查提供新依据。

　　

在遗传性肿瘤综合征领域，PTEN错构瘤肿瘤综合征（PHTS）因其多系统累及和高度异质性备受关注。传统认知中，Cowden综合征作为PHTS的主要亚型，其典型表现集中于甲状腺癌、乳腺癌和特征性皮肤黏膜病变，但近期南安普顿大学医院团队在《British Journal of Dermatology》发表的病例研究，彻底颠覆了这一认知框架——该研究首次揭示早发性浅表扩散性黑色素瘤（superficial spreading melanoma, SSM）可作为PHTS的首发诊断线索。

研究背景中，PHTS由PTEN（phosphatase and tensin homolog）抑癌基因胚系突变引发，临床谱系包含Cowden综合征和Bannayan-Riley-Ruvalcaba综合征等。尽管PHTS患者存在显著的皮肤表现（如毛根鞘瘤），但黑色素瘤此前仅被归为极低概率事件。这一认知空白使得年轻黑色素瘤患者常被忽视PHTS筛查，导致后续肿瘤风险监控的延误。

南安普顿大学医院的Farlin Asharaff团队报道了一例极具教学意义的病例：30岁男性患者自22岁起连续发生左耳廓（2017）、左耳轮（2018）和左肩胛骨（2022）三处SSM，Breslow厚度均为0.5 mm的pT1a期。常规黑色素瘤基因panel（BAP1/BRCA2/CDK4等）阴性后，PTEN单基因测序检出c.529T>G p.(Tyr177Asp)杂合变异，经亲本验证为新发突变。该变异导致177位酪氨酸被天冬氨酸取代（Tyr177Asp），被ACMG标准判定为可能致病。

关键技术方法包括：1）PTEN基因Sanger测序结合家系分离分析；2）神经影像学评估（CT/MRI显示Virchow-Robin间隙扩大）；3）系统性肿瘤筛查（甲状腺超声发现多结节，结肠镜检出神经节神经瘤性息肉）；4）病理学确认（甲状腺切除标本显示滤泡腺瘤伴嗜酸细胞变）。

研究结果部分呈现多维度证据：

1. 皮肤肿瘤特征：早发性SSM（22岁发病）突破PHTS传统诊断标准，三处原发灶均无BRAF突变等常见驱动因素；
2. 神经影像标志：成人头围65.5 cm（>97百分位）伴脑CT/MRI特征性改变，包括血管周围间隙扩大和疑似错构瘤病变；
3. 多系统累及：阴茎头雀斑、牙龈黏膜神经瘤、掌跖角化早现等小标准征象，甲状腺滤泡腺瘤（术后病理排除乳头状癌）和结肠神经节神经瘤性息肉满足PHTS主要诊断标准；
4. 新发突变机制：PTEN基因Tyr177位于磷酸酶功能域，该位点变异可能通过PI3K/AKT/mTOR通路失调促进黑色素瘤发生。

结论与讨论强调：本研究首次确立早发性SSM与Cowden综合征的因果关联，提出对年轻黑色素瘤患者应筛查PHTS（尤其伴宏颅症或皮肤黏膜特征者）。临床意义在于：1）拓展PHTS肿瘤谱系；2）揭示PTEN变异黑色素瘤的特殊生物学行为（多原发、浅表扩散为主）；3）建立皮肤科-遗传科-肿瘤科协作诊疗范式。文中甲状腺滤泡腺瘤与黑色素瘤的共现现象，为PTEN双重角色（细胞周期调控与基因组稳定性维持）提供新证据。

该研究的创新性在于突破PHTS传统诊断框架，将皮肤科罕见肿瘤转化为遗传综合征的预警信号。未来需开展PTEN变异黑色素瘤的分子特征研究，并评估mTOR抑制剂（如依维莫司）在该亚群的预防潜力。文末指出，随着二代测序普及，更多"非典型PHTS"病例可能被识别，亟需修订现有诊断标准以纳入黑色素瘤等新表型。