二氢恶唑衍生物的抗糖尿病潜力：醛糖还原酶与α-葡萄糖苷酶双重抑制剂的体外与计算机模拟研究

本研究针对2型糖尿病(T2DM)并发症防治需求，设计合成14种肉桂酰化合物并衍生出5种新型恶唑类化合物，通过B3LYP/6-311++G(d,p)理论计算其反应活性位点。实验证实部分化合物对醛糖还原酶(ALR2)和α-葡萄糖苷酶(α-Glu)的抑制活性优于临床标准药物依帕司他(EPR)和阿卡波糖(ACR)，分子对接揭示了构效关系，生态毒理学评估为药物安全性提供依据。

　　

随着全球2型糖尿病(T2DM)患者数量预计在2030年达到6.43亿，由高血糖引发的并发症防治成为重大医学挑战。高血糖会激活醛糖还原酶(ALR2)启动多醇通路，导致山梨醇蓄积引发视网膜病变等微血管并发症；同时α-葡萄糖苷酶(α-Glu)介导的碳水化合物水解会加剧餐后血糖峰值。尽管依帕司他(EPR)和阿卡波糖(ACR)分别是ALR2和α-Glu的临床抑制剂，但存在地域可及性限制和疗效瓶颈。恶唑类化合物因其独特的氮氧杂环结构，能与生物靶点形成多重非共价相互作用，成为药物开发的重要药效团。

来自塞尔维亚科学部的Du?an Dimi?团队通过三步法合成策略，将氨基酸酯与肉桂酰氯结合，高产率制备了5种二氢恶唑衍生物。研究采用B3LYP/6-311++G(d,p)密度泛函理论优化分子结构，计算全局/局部反应性参数；通过体外酶抑制实验测定IC₅₀值；运用分子对接模拟分析结合模式；并开展水生生物生态毒性评估。

化学合成
通过氨基酸酯与肉桂酰氯的酰胺化反应构建前体化合物，经环化获得二氢恶唑核心结构。相比文献报道的EDCI缩合法（产率<20%），本研究优化工艺使产率显著提升。

结论
含甲氧基苯基的化合物表现出最窄的HOMO-LUMO能隙（4.31 eV）和最高ALR2抑制活性（IC₅₀ 0.042 μM），其效力达EPR的1.7倍。分子对接显示该化合物通过Asn160和Tyr48形成氢键网络，而Trp111的π-π堆叠增强结合稳定性。对α-Glu抑制最优的化合物含异丙基侧链（IC₅₀ 0.28 μM），其活性为ACR的2.1倍，机制涉及与Asp69的静电相互作用。生态毒性测试表明所有化合物对水生生物安全。

该研究首次系统阐释了二氢恶唑衍生物的双靶点抑制机制，为开发新一代抗糖尿病药物提供了兼具高效性和安全性的先导化合物。论文发表于《Archives of Biochemistry and Biophysics》，其量子化学计算与生物实验相结合的研究范式，为理性药物设计提供了重要参考。