JAK抑制剂治疗斑秃的长期安全性隐患：机遇与挑战并存

针对JAK抑制剂治疗斑秃(AA)的长期安全性数据匮乏问题，英国邓迪大学Ninewells医院团队通过系统文献综述，分析了baricitinib、ritlecitinib等药物在15项临床试验中的安全性数据。研究发现2年内常见不良事件(AEs)为上呼吸道感染、痤疮，严重AEs发生率低但存在恶性肿瘤个案。该研究为临床权衡JAK抑制剂疗效与风险提供了重要依据，发表于《British Journal of Dermatology》。

　　

斑秃(Alopecia Areata, AA)这种令人困扰的自身免疫性疾病，常导致患者头发、眉毛甚至全身毛发脱落，严重影响生活质量。传统治疗如皮质类固醇注射疗效有限，而近年来口服Janus激酶(Janus Kinase, JAK)抑制剂的出现带来了新希望。这类药物通过阻断γ-干扰素(IFN-γ)和白细胞介素(IL)-15等细胞因子信号通路，在临床试验中展现出显著促毛发生长效果。然而，JAK-STAT通路广泛参与免疫调节，药物可能影响T细胞、自然杀伤(NK)细胞和巨噬细胞功能，这种"广谱"作用机制犹如"潘多拉魔盒"，其长期安全性始终是悬而未决的关键问题。

英国邓迪Ninewells医院的Tahimina Munir和Faisal Dubash团队在《British Journal of Dermatology》发表的研究，首次系统评估了JAK抑制剂治疗AA的长期安全性证据。研究人员采用结构化文献检索策略，从PubMed筛选出15项符合标准的临床试验，包括具有里程碑意义的ritlecitinib IIb/III期ALLEGRO试验。通过标准化数据提取流程，重点分析治疗相关不良事件(TEAEs)、严重不良事件(SAEs)的随访时间和发生频率。

研究方法上，团队采用系统文献综述方法，纳入标准限定为报告TEAEs的随机对照试验(RCTs)，排除动物实验和病例报告。通过关键词组合检索获取初始文献，经严格筛选后对baricitinib、deuruxolitinib等主要JAK抑制剂的安全性数据进行横向比较。特别关注恶性肿瘤、血栓栓塞等特殊不良事件的累积发生率。

主要研究结果呈现三个关键发现：

1. 随访时间局限：仅ritlecitinib的ALLEGRO试验提供2年数据，其他研究随访期均≤52周，反映长期安全性证据的严重不足。
2. 不良事件谱系：上呼吸道感染(发生率为12-34%)、痤疮(8-22%)和头痛(5-18%)构成最常见TEAEs，严重感染发生率<3%。
3. 特殊风险信号：各试验共报告7例恶性肿瘤(包括鳞状细胞癌、黑色素瘤和乳腺癌)，1例血栓事件和1例心肌梗死，但均发生在具有基线风险因素的患者中。

值得注意的是，baricitinib组出现2例非黑色素瘤皮肤癌，ritlecitinib试验中观察到1例乳腺癌，这些个案虽未达到统计学显著性，但提示需要警惕JAK抑制剂潜在的致癌风险。在心血管安全性方面，除1例有既往病史患者发生心肌梗死外，未发现明确的心血管风险信号。

讨论部分强调，尽管2年内JAK抑制剂表现出良好耐受性，但现有数据存在三个明显局限：首先，最长随访期仅覆盖2年，而AA作为慢性病可能需要终身治疗；其次，特殊不良事件如恶性肿瘤的发生机制尚不明确，无法排除药物累积效应；最后，现有样本量(总计约1200例)难以检测罕见不良事件。作者特别指出，类风湿关节炎患者中使用JAK抑制剂观察到的心血管风险增加现象，在AA人群中尚未显现，这种差异可能与患者群体年龄和基础疾病负担不同有关。

该研究的临床意义在于首次绘制出JAK抑制剂治疗AA的安全性轮廓，为医患共同决策提供循证依据。鉴于AA患者多为年轻人群且需长期治疗，作者建议建立国际注册系统追踪远期结局，同时开展针对性研究阐明JAK抑制剂对特定癌症亚型的潜在影响。这些发现不仅指导临床实践中的风险监测策略，也为后续药物研发指明需重点关注的毒性靶器官。