帕金森病双通路靶向治疗新策略：仿生纳米粒通过NLRP3炎症小体调控抑制铁死亡和细胞焦亡

针对帕金森病（PD）中神经元铁死亡（ferroptosis）和小胶质细胞焦亡（pyroptosis）的协同致病机制，研究人员开发了BV2微胶质细胞膜包被的仿生多酶没食子酸-硒纳米粒（BM@GA-Se nanosomes）。该纳米粒通过GPX4介导的脂质过氧化物清除和HSP90/NLRP3/Caspase-1信号通路抑制，实现神经元与微胶质细胞的双重保护，为PD治疗提供了新型双通路靶向策略。

　　

帕金森病（PD）作为第二大神经退行性疾病，全球患者超千万，其核心病理特征是中脑黑质多巴胺能神经元的进行性丢失。尽管现有疗法可缓解症状，但无法阻断疾病进展。近年研究发现，铁依赖的脂质过氧化（铁死亡）和炎症性程序性死亡（细胞焦亡）在PD中起关键作用，但如何同时靶向这两条通路仍是未解难题。

安徽医科大学第一附属医院等机构的研究团队从临床发现出发：PD患者外周血存在显著的促炎特征，IL-1β和TNF-α等炎症因子显著升高。基于此，他们创新性地设计了BV2微胶质细胞膜伪装的仿生多酶纳米粒（BM@GA-Se nanosomes），通过抑制神经元铁死亡（GPX4上调）和微胶质细胞焦亡（阻断HSP90/NLRP3/Caspase-1轴），实现双通路协同治疗。该成果发表于《Bioactive Materials》，为PD的疾病修饰治疗提供了新思路。

研究采用三大关键技术：1）仿生纳米粒制备（BV2膜包被的没食子酸-硒纳米粒）；2）多组学分析（RNA测序揭示PD患者外周血炎症特征）；3）双通路机制验证（体外MPP⁺模型和体内MPTP小鼠模型）。

【3.1 炎症改变在PD患者循环血液中普遍存在】
通过RNA测序发现PD患者外周血单个核细胞（PBMCs）中427个基因上调，IL-1β是核心差异基因。ELISA证实PD患者血清IL-1β和TNF-α水平显著升高，提示系统性炎症是PD治疗的重要靶点。

【3.2 BM@GA-Se纳米粒的成功制备与表征】
利用没食子酸（GA）的抗氧化特性与硒（Se）的GPX4协同作用，构建直径20-30 nm的GA-Se NPs，经BV2膜包被后形成100 nm的BM@GA-Se nanosomes。XPS和FT-IR证实纳米粒中Se⁰和GA的稳定结合，BV2膜蛋白电泳验证伪装成功。

【3.3 三重酶活性与自由基清除能力】
纳米粒展现超氧化物歧化酶（SOD）、过氧化氢酶（CAT）和谷胱甘肽过氧化物酶（GPX）样活性，对ABTS/DPPH/PTIO自由基清除率超90%，显著降低脂质过氧化产物MDA。

【3.4 增强的血脑屏障穿透性】
Transwell模型显示BV2膜伪装使纳米粒脑部富集效率提升3倍。活体成像证实静脉注射后24小时内脑部蓄积量显著高于普通纳米粒。

【3.5 通过ROS清除和线粒体保护抑制铁死亡】
JC-1染色显示纳米粒可逆转MPP⁺诱导的线粒体膜电位崩溃。Western blot证实其上调GPX4、下调ACSL4表达，将神经元存活率从40%提升至85%。

【3.6 GA通过药理学网络分析靶向HSP90】
分子对接显示GA与HSP90结合能为-6.3 kcal/mol，表面等离子共振（SPR）验证二者直接相互作用，为抑制NLRP3炎症小体提供结构基础。

【3.7 转录组学证实炎症通路下调】
RNA测序显示纳米粒处理组IL-1β/IL-6表达降低，NOD样受体信号通路显著抑制，ELISA验证IL-1β分泌减少70%。

【3.8 抑制HSP90/NLRP3/Caspase-1轴减轻焦亡】
免疫荧光显示纳米粒使NLRP3和cleaved Gasdermin D表达降低60%，IL-18释放减少，效果与焦亡抑制剂CY-09相当。

【3.9-3.10 动物实验验证治疗效能】
MPTP小鼠模型中，纳米粒使黑质TH⁺神经元数量恢复2倍，旋转棒测试潜伏期延长3倍，同时脑内HSP90和IL-1β水平显著降低。

该研究首次提出"双通路靶向"的PD治疗范式：通过单一纳米平台同时阻断铁死亡（神经元保护）和焦亡（神经炎症控制）。BV2膜伪装策略突破血脑屏障限制，而GA-Se复合设计实现抗氧化/抗炎功能的协同增效。这种"一石二鸟"的治疗策略，为开发神经退行性疾病的疾病修饰疗法提供了新思路，具有重要转化价值。