转录因子RUNX2通过转录激活Ccl2参与星形胶质细胞介导的神经病理性疼痛

神经病理性疼痛(NP)的治疗因机制复杂且现有药物疗效有限而面临挑战。山东大学齐鲁医学院团队发现，转录因子RUNX2在慢性背根神经节压迫(CCD)模型中通过结合Ccl2启动子促进活性氧(ROS)和炎症因子释放，从而驱动星形胶质细胞介导的神经炎症。该研究首次揭示RUNX2-CCL2轴在NP中的作用，为靶向干预提供新思路。

　　

神经病理性疼痛如同身体发出的错误警报，即使没有实际伤害，神经系统也会持续传递疼痛信号。全球约5-10%的人群受此困扰，但现有止痛药常伴随耐受性和疗效不足的问题。这种顽疾的背后，是神经系统中胶质细胞异常激活引发的"炎症风暴"——星形胶质细胞释放的炎性因子像火花般点燃疼痛通路，而过度产生的活性氧(ROS)则如同助燃剂加剧这一过程。在众多分子参与者中，Runt相关转录因子2(RUNX2)这个多面手引起了科学家注意，它虽以调控骨发育闻名，但在神经系统中的角色却鲜为人知。

为解开这个谜团，山东大学齐鲁医学院的研究团队以慢性背根神经节压迫(CCD)大鼠为模型，展开了一场分子侦探之旅。他们发现，当神经遭受慢性压迫时，脊髓中RUNX2的表达量显著上升，且主要定位于星形胶质细胞。通过基因沉默技术敲低RUNX2后，不仅星形胶质细胞的激活标志物GFAP和C3减少，ROS和炎症因子IL-1β、IL-6、TNF-α的水平也同步下降，疼痛行为明显改善。更关键的是，染色质免疫共沉淀(ChIP)实验揭示RUNX2能直接结合C-C基序趋化因子配体2(CCL2)的启动子区域，激活其转录。CCL2作为已知的ROS诱导因子，由此构成RUNX2-CCL2-ROS信号轴，推动神经炎症和疼痛发展。这项发表于《Biochemical and Biophysical Research Communications》的研究，首次描绘了RUNX2通过转录调控参与NP的分子图谱。

研究采用四大关键技术：通过CCD手术建立NP大鼠模型并进行机械痛阈(PMWT)和热痛阈(PTWL)行为学评估；免疫荧光染色定位RUNX2的细胞分布；染色质免疫共沉淀测序(ChIP-seq)和RT-qPCR分析靶基因调控；二氢乙锭(DHE)染色检测ROS水平。所有实验均使用180-200g的Wistar大鼠，经山东大学动物伦理委员会批准。

【Neuroinflammation is induced in rats with NP】
CCD手术后21天，大鼠表现出持续28天的机械和热痛觉过敏，伴随脊髓中炎症因子mRNA水平升高，证实NP模型成功建立。免疫染色显示RUNX2在星形胶质细胞中特异性富集。

【Discussion】
研究发现RUNX2通过结合Ccl2启动子区域(-1926至-1919bp)激活转录，促进ROS产生。ROS通过NF-κB通路放大炎症反应，形成正反馈循环。星形胶质细胞中RUNX2-CCL2轴的发现，为理解NP中神经炎症与氧化应激的交叉对话提供新视角。

这项研究的意义在于：首次确立RUNX2在NP中的关键作用，揭示其通过转录激活Ccl2驱动神经炎症的新机制；提出靶向RUNX2-CCL2轴可能成为缓解NP的新策略；为开发同时干预炎症和氧化应激的联合疗法奠定理论基础。正如研究者指出，深入解析RUNX2在神经系统中的多功能性，将有助于开发更精准的疼痛干预手段。论文通讯作者Shouwei Yue团队获得国家自然科学基金(82372564, 82172535)等支持，所有数据已存入国家基因组科学数据中心(GSA: CRA025020)。