lncRNA HOTAIR通过Notch信号通路调控舌鳞状细胞癌放疗抵抗的机制研究

本研究针对舌鳞状细胞癌(TSCCa)放疗抵抗的临床难题，通过调控HOX转录反义基因间RNA(HOTAIR)表达，结合Notch信号通路激活/抑制实验，发现HOTAIR通过Notch1/Jagged1/HES-1轴影响TSCCa细胞凋亡、增殖和侵袭能力。该成果为克服TSCCa放疗抵抗提供了新靶点，发表于《Biochemical and Biophysical Research Communications》。

　　

舌鳞状细胞癌(TSCCa)作为头颈部最常见的恶性肿瘤，尽管手术和放疗技术不断进步，局部复发和淋巴结转移仍是治疗失败的主要原因。其中，放疗抵抗是制约疗效提升的关键瓶颈。近年研究发现，长链非编码RNA(lncRNA)在肿瘤治疗抵抗中扮演重要角色，但HOX转录反义基因间RNA(HOTAIR)调控TSCCa放疗敏感性的具体机制尚属空白。与此同时，Notch信号通路在肿瘤中的双重作用备受关注——该通路既能抑制皮肤和口腔鳞癌发展，又在特定条件下促进肿瘤生长。这种矛盾现象提示，Notch通路可能参与介导TSCCa的放疗抵抗，但其与HOTAIR的交互作用尚未阐明。

为解决这一科学问题，新疆医科大学第一附属医院等机构的研究团队在《Biochemical and Biophysical Research Communications》发表重要成果。研究采用SCC9和SCC25细胞系构建HOTAIR过表达/沉默模型，结合8 Gy放射处理，通过CCK-8、流式细胞术和Transwell实验评估细胞行为变化，并利用qRT-PCR和Western Blot检测Notch通路关键分子表达。体内实验采用裸鼠移植瘤模型验证发现。

主要技术方法包括：1)从新疆口腔医学病理生物库获取TSCCa细胞系(SCC4/SCC9/SCC25/CAL27)；2)建立HOTAIR基因干预的6组细胞模型；3)采用CCK-8检测增殖、流式细胞术分析凋亡、Transwell评估侵袭；4)qRT-PCR和Western Blot检测基因/蛋白表达；5)裸鼠移植瘤体内验证实验。

【qRT-PCR检测HOTAIR基因表达】
通过比较四种TSCCa细胞系，发现CAL27的HOTAIR表达最高，选择表达中等的SCC9和SCC25进行后续实验。qRT-PCR证实成功构建HOTAIR过表达和沉默模型。

【qRT-PCR验证HOTAIR干预效果】
沉默HOTAIR显著降低Notch1、Jagged1和HES-1的mRNA水平(P<0.05)，而过表达则产生相反效应。添加Notch激动剂可逆转沉默HOTAIR的效果，证实二者存在调控关系。

【讨论】
研究揭示HOTAIR通过激活Notch通路促进TSCCa放疗抵抗的分子机制：1)放疗诱导的DNA损伤修复增强；2)细胞代谢重编程；3)凋亡逃逸和自噬激活；4)肿瘤微环境重塑。特别值得注意的是，HOTAIR与Notch通路的Jagged1配体存在正反馈调节，形成促放疗抵抗的恶性循环。

【结论】
该研究首次阐明HOTAIR-Notch信号轴在TSCCa放疗抵抗中的核心作用：1)HOTAIR过表达通过上调Notch1/Jagged1/HES-1增强放疗抵抗；2)沉默HOTAIR可逆转此效应；3)Notch激动剂能挽救HOTAIR沉默导致的放疗增敏。这些发现不仅为TSCCa放疗抵抗提供了新的分子标志物，更提示靶向HOTAIR-Notch通路可能成为改善TSCCa治疗效果的新策略。

研究团队特别致谢新疆医科大学第一附属医院伦理委员会(IACUC20210616-11)的审核支持，以及乌鲁木齐Sonnig Biomedical Studio的技术协助。该工作获得国家自然科学基金(82360481)等多项资助支持。