综述：癌症联合治疗：粉防己碱作为急性髓系白血病多药治疗的潜力

这篇综述系统探讨了粉防己碱（Tetrandrine）作为钙通道阻滞剂在急性髓系白血病（AML）治疗中的多靶点潜力，重点分析了其对TP53、MYC、KRAS等关键基因及NLRP3炎症小体、CaMKII通路的调控作用，为开发耐受性良好的AML联合疗法（polytherapy）提供了新思路。

　　

急性髓系白血病

急性髓系白血病（AML）是成人中最常见的白血病类型，占全球白血病病例的80%，诊断率随年龄增长显著上升。AML具有高度异质性，93%病例存在获得性基因突变，其发病机制符合"二次打击"模型：I类突变（如FLT3、KRAS）促进增殖，II类突变（如TP53）阻碍分化和凋亡，而新提出的III类表观遗传修饰突变进一步加剧基因组不稳定性。尽管靶向药物（如FLT3抑制剂索拉非尼、Bcl-2抑制剂 Venetoclax）取得进展，但老年患者5年生存率仍低于10%，亟需新型治疗策略。

粉防己碱

源自中药粉防己的粉防己碱是一种双苄基异喹啉生物碱，传统用于利尿和抗炎。其抗癌机制包括：通过阻断钙通道抑制Ca²⁺/钙调蛋白（CaM）信号，下调NF-κB通路；逆转多药耐药（MDR）蛋白P-gp过表达；诱导自噬相关蛋白LC3-II表达。动物实验显示其代谢物可能造成肝肺毒性，但临床用于AML联合治疗时42%患者达到完全缓解且不良反应可控。

粉防己碱在实体瘤中的应用

在结肠癌中激活野生型TP53，在胰腺癌中与MAPK抑制剂协同抑制KRAS突变细胞，在前列腺癌中通过caspase-3诱导凋亡，在乳腺癌中通过Beclin-1上调触发自噬性死亡。这些效应提示其可能跨癌种调控保守通路。

粉防己碱在血液肿瘤中的潜力

AML骨髓微环境通过基质细胞交互促进耐药，粉防己碱虽未显著逆转P-gp介导的耐药，但联合柔红霉素可使42%难治性AML缓解。流式细胞术检测显示其显著增加自噬小体形成，Western blot证实LC3-II/LC3-I比值升高，提示自噬诱导可能是其作用机制之一。

粉防己碱与AML基因组异常

TP53潜在激活

TP53突变见于10.5%AML病例，粉防己碱在结肠癌中激活野生型p53，而低甲基化药物（HMA）可重新激活突变型TP53，两者联用或可增强疗效。

MYC抑制

MYC过表达存在于90%AML，粉防己碱联合抑制剂10,058-F4可降低MYC表达，其p53激活效应可能间接抑制MYC转录。

KRAS协同治疗

KRAS突变（12.5%AML）对单药靶向治疗耐药，但粉防己碱与MAPK抑制剂在胰腺癌中显示协同效应，提示其在KRAS突变AML中的组合潜力。

VEGF双重调控

VEGF过表达（65.5%AML）抑制剂易引发出血并发症，而粉防己碱在胶质瘤中抑制VEGF表达，其钙通道阻滞作用可抵消VEGF抑制剂相关高血压。

FLT3协同抑制

FLT3突变（30%AML）患者预后差，粉防己碱与索拉非尼联用在小鼠模型中使肿瘤体积缩小50%，可能通过增强caspase-3活化。

Bcl-2通路干预

Bcl-2过表达（71%AML）抑制BAX/BAK凋亡通路，粉防己碱在前列腺癌中激活caspase-3，提示其可能绕过Bcl-2直接激活凋亡执行阶段。

NR4A1双向调节

与实体瘤相反，NR4A1在AML中发挥抑癌作用。粉防己碱虽在胰腺癌中拮抗NR4A1，但AML小鼠模型显示其抑制肿瘤生长，暗示组织特异性作用机制。

NLRP3炎症小体抑制

粉防己碱在矽肺模型中抑制NLRP3炎症小体活化，可能阻断AML中NF-κB驱动的炎症微环境，延缓疾病进展。

CaMKII磷酸化抑制

CaMKIIδ过表达与肿瘤发生相关，粉防己碱在肝癌中降低CaMKIIδ磷酸化，其钙通道阻滞作用可减少Ca²⁺/CaM复合物形成，阻断下游信号。

结论

粉防己碱作为多靶点天然药物，通过调控钙信号核心网络影响增殖、凋亡、自噬等多条通路，其与现有靶向药物（如Venetoclax、索拉非尼）的协同效应为AML治疗提供新思路。未来需通过qPCR、流式细胞术筛选TP53、CaMKIIδ等潜在生物标志物，实现精准联合治疗。相较于单靶点药物，短期粉防己碱联合方案可能更适